MR Zentrum Erlangen

Leitung:		Prof. Dr. med. André Reis
Institut:		Humangenetisches Institut, Universitätsklinikum Erlangen
Homepage:		www.humangenetik.uk-erlangen.de

Trotz der großen Erfolge der Genomforschung blieb die Ursache bei der Mehrzahl der Betroffenen mit Intelligenzstörung (ID) unbekannt. Ziel des Erlanger MR Zentrums war entsprechend dem Gesamtkonzept die Identifizierung, Validierung und funktionelle Charakterisierung von Genen und Proteinen, die für Intelligenzstörung verantwortlich sind. Das Teilprojekt entwickelte sich außerordentlich erfolgreich. Insgesamt wurden über 500 Patienten mit Entwicklungsverzögerung / Intelligenzstörung klinisch detailliert charakterisiert und in die zentrale MRNET-Datenbank eingepflegt. Mittels der am Standort Erlangen sehr gut etablierten Molekularen Karyotypisierungsplattform wurden 376 Patienten aus Erlangen und 204 Patienten aus Essen auf Kopienzahlvarianten (Englisch: copy number variants, CNVs) untersucht. Ca. 15 % der Patienten wiesen möglicherweise pathogene CNVs auf. Diese Analysen führten zu der Charakterisierung eines neuen Mikrodeletionssyndroms auf Chromosom 5q14.3 und zur Identifizierung von drei neuen Genen für Intelligenzstörung (MEF2C, ARID1B and SMARCA2). Zwei weitere Gene für Intelligenzstörung mit und ohne Krampfanfälle wurden in Kooperation mit den Teilprojekten in Essen, Heidelberg, Berlin und Prof. Kutsche in Hamburg (GRIN2A und GRIN2B) identifiziert. Auch über genomweite Kopplungsanalysen wurden Mutationen in einem neuen Gen (CCDC88C) identifiziert. Weiterhin wurden etwa 90 syrische Familien mit autosomal rezessiver Intelligenzstörung mittels positioneller Klonierungsstrategien und Autozygositätskartierung untersucht. Gemeinsam mit internationalen Kooperationspartnern wurde ein neues Syndrom beschrieben das durch Mutationen in einem der vier Untereinheiten des Adaptorprotein 4 Komplexes (AP4S1, AP4E1, AP4M1 und AP4B1) verursacht wird. Ferner sind Publikationen zur Genotyp/Phänotyp Korrelation bezüglich verschiedener Mikrodeletionen und –duplikationen in Vorbereitung bzw. bereits publiziert (z.B. zu Chromosom 16p11.2). Eine Pilotstudie zur Exomsequenzierung von 51 betroffenen Kindern und deren Eltern zeigte, dass de novo Punktmutationen und kleine Insertionen/Deletionen (Indels) mit großer Lokusheterogenität die Hauptursache schwerer, sporadischer nicht-syndromaler Intelligenzstörung sind. Insgesamt führten die Ergebnisse zu bisher 18 mit üblichem Peer-Review Verfahren publizierten Arbeiten.