Entwicklung von Methoden, die biologische Pathway-Informationen in die Analyse genomweiter Assoziationsstudien mit einbeziehen

Leitung:		Prof. Dr. Roland Eils
Institut:		DKFZ Heidelberg
Homepage:		www.dkfz.de/tbi/people/

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) werden in diesem IG für die drei genetisch komplexen Erkrankungen: bipolare Störungen (BPD), unipolare Störungen/Major-Depression (UPD) und Schizophrenie (SCZ) durchgeführt. Diese stellen eine Herausforderung an die statistische Analyse dar, bedingt durch das multiple Testproblem, das sich ergibt, wenn an einem multivariaten Datensatz viele Hypothesen getestet werden. Bei einer Vielzahl an getesteten Hypothesen, insbesondere wenn Gen-Gen-Interaktionen berücksichtigt werden sollen, sind zufällig einige der Testsergebnisse statistisch signifikant ohne biologisch relevant zu sein.
In diesem Teilprojekt werden Methoden entwickelt, um Multimarkerkombinationen zu finden, die gemeinsam eine signifikante Assoziation mit dem Erkrankungsrisiko aufweisen. Diese Multimarkerkombinationen werden in biologisch-funktionell definierten Gruppen gesucht werden. Dazu werden Gruppentestverfahren entwickelt werden, die auf Interaktionen genetischer Varianten in Genen anwendbar sind, die gemeinsamen funktionellen Modulen angehören. Multimarkerkombinationen werden auch in Signaltransduktions- und Stoffwechselwegen gesucht, deren Relevanz bereits durch anderweitige Untersuchungen gezeigt wurde. Dabei werden Verfahren erprobt werden, bei denen Marker anhand der Funktion der mit ihnen assoziierten Gene unterschiedliche Gewichtungen in den statistischen Modellen erhalten. Die entwickelten Methoden werden auf Genotypisierungsdaten zu bipolaren Störungen, unipolaren Störungen/Major-Depression und Schizophrenie angewendet werden, um krankheitsrelevante Signaltransduktions- und Stoffwechselwegen zu identifizieren und mit dem Erkrankungsrisiko assoziierte Multimarkerkombinationen auf der Grundlage biologischer Hypothesen zu finden.