NGFN-PLUS

Charakterisierung genetischer Mausmodelle der Parkinsonschen Erkrankung

Leitung:    Prof. Dr. Wolfgang Wurst
Institut: Institut für Entwicklungsgenetik, Helmholtz Zentrum München
Homepage: http://www.helmholtz-muenchen.de/idg
Ziel dieses Teilprojektes an der HMGU ist die in vivo Analyse der Funktion von LRRK2 und Pink-1, zwei mit der Parkinsonschen Erkrankung assoziierte Gene. Hierfür sind verschiedene Mausmodelle erstellt worden, die die genetischen Veränderungen im Menschen in der Maus nachstellen. Alle Modelle wurden im Detail morphologisch, biochemisch und verhaltensbiologisch analysiert und diese Veränderungen mit Veränderungen im Parkinson Patienten verglichen.

Alle analysierten Tiermodelle wiesen leichte, zum Teil modellspezifische, Verhaltensveränderungen auf, welche mit den prämotorischen Symptomen der entsprechenden menschlichen Mutationsträger übereinstimmen. Ein herausragendes Symptom ist in allen Modellen eine leichte Gangveränderung. Zusätzlich zu dieser motorischen Veränderung weisen die Pink1 und die Lrrk2-knock-out-Modelle Auffälligkeiten im Geruchssinn auf. Weitere nicht-motorische Symptome betreffen geändertes Angstverhalten und exploratives Verhalten.
Des Weiteren wurde in einer Kollaboration mit der Deutschen Mausklinik in diesen Tieren festgestellt, dass durch die Mutation auch das Immunsystem und in verschiedensten Modellen auch der Glukosestoffwechsel beeinträchtigt ist. Dies sind erste translationale belastbare Hinweise auf die Existenz von Komorbiditäten zwischen den großen Volkskrankheiten Neurodegeneration, Immundysfunktion und Diabetes.
Ein weiterer wichtiger Befund war, dass in diesen Mausmodellen Hinweise auf kompensatorische molekulare Mechanismen gefunden wurden, welche in Zukunft die Basis für neuroprotektive und präventive Therapien bilden können. Daher trugen die Ergebnisse dieses Teilprojektes (Generierung und Analyse der Tiermodelle) wesentlich zum Verständnis der Pathogenese der PD bei, und bilden die Basis für die Entwicklung neuer therapeutischer Verfahren.




Abbildung: Mäuse, die als genetische Tiermodelle der Parkinsonschen Erkrankung (PD) untersucht werden, durchlaufen verschiedenste Verhaltenstests, um Störungen im Verhalten zu bestimmen, die mit den motorischen und nicht-motorischen Symptomen der PD assoziiert sind. Im Bild ist eine Maus dargestellt, die erfolgreich einen Geruch in einem Geruchsunterscheidungstest identifiziert.
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