Identifizierung von Genen, die zur polygenen Adipositas der Maus beitragen

Leitung:		Prof. Dr. Annette Schürmann
Institut:		Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam Rehbrücke
Homepage:		www.dife.de

Adipositas (krankhaftes Übergewicht) ist die wichtigste Komponente des Metabolischen Syndroms, das zudem durch Insulinresistenz, Fettstoffwechselstörung und Bluthochdruck gekennzeichnet ist. Sie basiert auf einer polygenen Veranlagung (mehrere Genvarianten), die durch komplexe Interaktionen der einzelnen Genvarianten untereinander und mit äußeren Faktoren (insbesondere fettreiche Ernährung) charakterisiert ist. Ziel war es, Gene für die humane Adipositas u.a. als patentierbare Targets für eine therapeutische Intervention zu identifizieren sowie Gen-Gen und Gen-Diät-Interaktionen zu definieren. Im Rahmen des bisher geförderten Projekts wurden 16 chromosomale Abschnitte (QTL, quantitative trait loci) lokalisiert, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziierten und in der letzten Förderphase mit Hilfe verschiedener paralleler Ansätze Adipositasgene (Tbc1d1, Zfp69, Nmu2r, Abcg1, Ifi202b) identifiziert und funktionell charakterisiert. Für das Ifi202b-Gen konnten wir zeigen, dass es spezifisch im Fettgewebe die Menge eines Enzyms erhöht, das lokal die Bildung von Cortisol auslöst und so zur viszeralen Adipositas (Fettansammlung im Bereich Bauchs) beiträgt.  Im schlanken Mausmodell liegt eine Deletion vor, die zu dem Verlust von Ifi202b führt und damit zu einem Schutz vor Adipositas beiträgt. Zwei Mitglieder dieser Genfamilie (IFI16 und MNDA) waren auch im viszeralen Fettgewebe adipöser Probanden deutlich erhöht, wobei die Größe der Fettzellen mit steigender IFI16- und MNDA-Genaktivität  zunahm.  Dieser Befund zeigt, dass dieses neue Adipositasgen auch für die humane Erkrankung eine Rolle spielt. Neben dem Effekt auf das Körpergewicht beobachteten wir in unseren Mausstudien Verhaltensunter¬schiede (Laufradaktivität, Neugierde und Angstverhalten), die entweder durch die veränderten Ifi202b-Spiegel oder durch veränderte Level anderer Gene in der Nähe der aufgespürten Deletion zustande kommen.