NGFN-PLUS

Mausmodelle des Pankreaskarzinoms

Leitung:    Prof. Dr. Roland M. Schmid
Institut: Technische Universität München
Homepage: www.tum.de/
Der Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) ist trotz des zunehmenden Verständnisses wichtiger Signalwege und Mechanismen der Tumorentstehung weiterhin extrem schwer zu therapieren. Viele erfolgsversprechende neue Substanzen haben in großen Patientenstudien nicht die erhoffte Wirksamkeit gezeigt, obwohl sie in Zellkulturexperimenten und Transplantationsmodellen in Mäusen sehr erfolgreich angewendet werden konnten. Somit besteht ein großer Bedarf an präklinischen Modellen, die besser einen klinischen Erfolg vorhersagen können als bisher.

In TP2 wurden verschiedene genetisch veränderte Mausmodelle generiert, um möglichst ähnlich das humane Pankreaskarzinom von der Entwicklung der Vorläuferläsionen bis zum bösartigen Tumor widerzuspiegeln. Mit Hilfe derartiger Modelle können Genveränderungen in verschiedenen Stadien untersucht werden und diagnostische und therapeutische Strategien in einem sehr klinik-nahen Modell im Sinne eines translationalen Ansatz getestet werden.

In enger Interaktion mit den anderen Verbundprojekten wurden Signalwege funktionell untersucht, die im Pankreaskarzinom dominant verändert sind. Wir konnten zeigen, dass wie in der humanen Erkrankung eine gegen den EGFR gerichtete Therapie in bereits entwickelten Pankreaskarzinomen kaum erfolgreich ist. Neu und sehr überraschend zeigte sich allerdings, dass der EGFR eine, wenn nicht die zentrale Rolle in der Entstehung der ersten tumor-artigen Veränderungen einnimmt. Diese Rolle und die Interaktion mit K-RAS sind gewebsspezifisch, d.h. anders als z.B. im Dickdarm oder der Lunge.

Wir konnten weiter den MEK/ERK-Signalweg als wichtiges therapeutisches Ziel identifizieren. In einer daraufhin durchgeführten präklinischen Präventionsstudie konnte die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms durch Gabe eines MEK-Inhibitors wirksam verhindert werden.

Derzeit testen wir die Wirksamkeit einer MEK-Inhibition in bereits entwickelten, aggressiven Pankreaskarzinomen und können hier Wege der Resistenzentwicklung untersuchen, die beim Menschen in der Therapie das aktuell größte Problem darstellen. Zusätzlich haben wir einen potentiellen Biomarker für den Erfolg einer MEK-basierten Therapie identifiziert, der derzeit u.a. in klinischen Patientenproben, untersucht wird.

Diese Ergebnisse stellen die Basis zur Testung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze dar und sind somit eine erfolgsversprechende Testplattform, um hoffentlich besser als bisher neue Therapieansätze zum Patienten zu bringen.


Abbildung: Funktionelle Translation mittels genetisch veränderter Mäuse.
In klinik-nahen Mausmodellen können neue diagnostische und therapeutische Ansätze evaluiert werden, um eine Erhöhung der Rate erfolgreicher Ansätze in klinischen Studien zu ermöglichen. Ergebnisse aus klinischen Studien können umgekehrt in den Modellen weiter untersucht werden.


 

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