NGFN-PLUS
Systematische Hochdurchsatzanalysen von Mutationen bei der Entstehung von Tumoren
| Leitung: | Prof. Dr. Roman Thomas | |
| Institut: | Abteilung Translationale Genomik, Universität zu Köln | |
| Homepage: | www.translational-genomics.uni-koeln.de |
Fokus dieses Teilprojektes war die systematische Analyse von Onkogen-Mutationen und der resultierenden Abhängigkeit von nachgeschalteten Signalwegen bei der Entstehung von Tumoren in einem zellulären System.
Im Rahmen der Projektförderung erfolgten umfangreiche Genotyp-Phänotyp-Untersuchungen bei Lungentumoren wodurch genetische Signaturen für die Vorhersage von Therapieerfolgen entwickelt wurden (Sos et al, J Clin Invest., 2009). Darüberhinaus gelang die Identifizierung eines neuen, klinisch relevanten Resistenzmechanismus gegenüber dem EGFR-Inhibitor Erlotinib beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Sos et al, Cancer Res, 2010) und der Nachweis, dass Tumore mit genetischen Veränderungen in Rezeptor-Tyrosinkinasen in besonderer Weise vom Pi3-Kinase-Signalweg abhängig sind (Sos et al, PNAS 2009).
Im ClinicalLungCancerProject (CLCGP), welches im Rahmen der Förderung initiiert wurde, wurden über 1500 Proben mit klinischen Daten weltweit gesammelt und anschließend genomisch charakterisiert. Die Ergebnisse der Gesamtgenomsequenzierung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms zeigten, dass im Vergleich zu anderen Lungenkrebsarten eine extrem hohe Mutationsrate beobachtet wird (Peifer et al., Nature Genetics, 2012). Außerdem konnten einzelne mutierte Gene identifiziert werden, die für das Tumorwachstum entscheidend sind. Darüber hinaus wurden bereits zwei neuartige Entdeckungen, die FGFR1- sowie DDR2-Mutationen beim Plattenepithelkarzinom in klinische Studien übertragen (Weiss et al, Sci Transl Med 2010, Hammerman et al., Cancer Discovery 2011).
Mit Hilfe der Next Generation-Sequenziertechnologie konnte in Zusammenarbeit mit anderen Teilprojekten eine Diagnostikmethode entwickelt werden um Mutationen, Rearrangements und Kopienzahlveränderungen in Tumorproben mit einer einzigen Analyse zu diagnostizieren (Querings et al., Plos One 2011). Durch die enge Zusammenarbeit mit dem Netzwerk Genomische Medizin (NGM) am Centrum für Integrierte Onkologie Köln-Bonn (CIO) wird diese Methode bereits in der Routinediagnostik eingesetzt um Tumormutationen der Krebspatienten zu bestimmen und eine personalisierte Tumortherapie zu ermöglichen.
Insgesamt konnten durch die im Teilprojekt und in Zusammenarbeit mit den Projektpartnern gewonnenen Kenntnisse entscheidende Beiträge zur Verbesserung der Behandlungsstrategie von Krebspatienten liefern und die Entwicklung neuer, gezielten Therapien und Diagnostikverfahren unterstützen.
Im Rahmen der Projektförderung erfolgten umfangreiche Genotyp-Phänotyp-Untersuchungen bei Lungentumoren wodurch genetische Signaturen für die Vorhersage von Therapieerfolgen entwickelt wurden (Sos et al, J Clin Invest., 2009). Darüberhinaus gelang die Identifizierung eines neuen, klinisch relevanten Resistenzmechanismus gegenüber dem EGFR-Inhibitor Erlotinib beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Sos et al, Cancer Res, 2010) und der Nachweis, dass Tumore mit genetischen Veränderungen in Rezeptor-Tyrosinkinasen in besonderer Weise vom Pi3-Kinase-Signalweg abhängig sind (Sos et al, PNAS 2009).
Im ClinicalLungCancerProject (CLCGP), welches im Rahmen der Förderung initiiert wurde, wurden über 1500 Proben mit klinischen Daten weltweit gesammelt und anschließend genomisch charakterisiert. Die Ergebnisse der Gesamtgenomsequenzierung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms zeigten, dass im Vergleich zu anderen Lungenkrebsarten eine extrem hohe Mutationsrate beobachtet wird (Peifer et al., Nature Genetics, 2012). Außerdem konnten einzelne mutierte Gene identifiziert werden, die für das Tumorwachstum entscheidend sind. Darüber hinaus wurden bereits zwei neuartige Entdeckungen, die FGFR1- sowie DDR2-Mutationen beim Plattenepithelkarzinom in klinische Studien übertragen (Weiss et al, Sci Transl Med 2010, Hammerman et al., Cancer Discovery 2011).
Mit Hilfe der Next Generation-Sequenziertechnologie konnte in Zusammenarbeit mit anderen Teilprojekten eine Diagnostikmethode entwickelt werden um Mutationen, Rearrangements und Kopienzahlveränderungen in Tumorproben mit einer einzigen Analyse zu diagnostizieren (Querings et al., Plos One 2011). Durch die enge Zusammenarbeit mit dem Netzwerk Genomische Medizin (NGM) am Centrum für Integrierte Onkologie Köln-Bonn (CIO) wird diese Methode bereits in der Routinediagnostik eingesetzt um Tumormutationen der Krebspatienten zu bestimmen und eine personalisierte Tumortherapie zu ermöglichen.
Insgesamt konnten durch die im Teilprojekt und in Zusammenarbeit mit den Projektpartnern gewonnenen Kenntnisse entscheidende Beiträge zur Verbesserung der Behandlungsstrategie von Krebspatienten liefern und die Entwicklung neuer, gezielten Therapien und Diagnostikverfahren unterstützen.
KTT
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