Der Einfluss aktivierender NOTCH1 Mutationen auf die Pathogenese von akuter Vorläufer T-Zell Lymphoblastischer Leukämie (T-ALL) in Kindern

Leitung:		Prof. Dr. Andreas E. Kulozik
Institut:		Universität Heidelberg,  Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Angelika-Lautenschläger-Klinik, Klinik für Kinderheilkunde III
Homepage:		www.klinikum.uni-heidelberg.de/

Das Überleben von Kindern mit einer akuten Vorläufer T-Zell Lymphoblastischen Leukämie (T-ALL) konnte in den letzten 30 Jahren erheblich verbessert werden. Dennoch kommt es bei etwa 20% der Kinder zu einem Rezidiv, welches nur schwer behandelbar ist. Darüberhinaus ist die bestehende Therapie der T-ALL mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Deshalb ist es wichtig individualisiertere Behandlungsstrategien zu entwickeln, welche zum einen die Überlebensrate erhöhen und zum anderen Nebenwirkungen in den erfolgreich behandelten Kindern vermindern. Unsere Arbeiten konnten zeigen, dass häufige, aktivierende Mutationen im NOTCH1 Gen siginfikant mit einem frühen Therapieansprechen und einer überaus guten Überlebensrate bei der T-ALL korrelieren. Zusätzlich identifizierten unsere Arbeiten spezifische Genexpressionssignaturen, die wiederum das Therapieansprechen vorhersagen können. Ein Ziel unseres Projektes ist es daher differentiell exprimierte, prognostisch relevante Gene aus den Genexpressionsprofilen auszuwählen (z.B. mögliche primäre oder sekundäre Zielgene des NOTCH Signalweges) um ihre Rolle bei der T-ALL funktionell zu charakterisieren. Darüberhinaus werden wir untersuchen, ob es zwischen NOTCH1 und der miRNA Expression funktionelle Verknüpfungen gibt. Eine wichtige, sich daraus ergebende Fragestellung ist dann, ob differentiell exprimierte mRNAs bei der T-ALL entweder eine Bedeutung ist für die molekulare Pathogenese von NOTCH1-mutierten und NOTCH1 nicht-mutierten T-ALL haben und/oder ob sie prognostische Marker für den Behandlungserfolg darstellen. miRNA Biomarker hätten eine besondere Bedeutung zur Unterscheidung von T-ALLs ohne NOTCH Mutationen, die von einer Risiko adaptierten Behandlungsstrategie profitieren könnten. Da miRNAs häufig an Stellen des Genoms lokalisiert sind, die sich auch durch chromosomale Veränderungen auszeichnen hat unser Forschungsvorhaben weiterhin zum Ziel genomische Veränderungen mit Hilfe der Mikroarray-basierten CGH Methode zu untersuchen um dann wiederum diese Information mit den miRNA Expressionsprofilen sowie dem klinisch relevantem Therapieansprechen und dem Langzeitüberleben zu korrelieren. Sowohl unser Fokus auf die kindliche T-ALL als auch die integrativen Analysen von mRNA und miRNA Expressionsprofilen mit genomischen Veränderungen und die Korrelation dieser Befunde mit klinisch wichtigen Parametern trägt zur Zielsetzung des gesamten Verbundprojektes Leukämie bei.