NGFN-PLUS

Kinasenetzwerke im Pankreaskarzinom

Leitung:    Prof. Dr. Thomas Seufferlein
Institut: Universitätsklinikum Ulm
Homepage: www.uniklinik-ulm.de

Proteinkinasen kontrollieren wichtige Eigenschaften von Tumoren, wie z.B. Proliferation, Invasion und Metastasenbildung. Daher stellen diese wichtige Faktoren für die Entwicklung neuer  therapeutischer  Strategien dar. Pankreaskarzinome  sind weltweit die acht häufigste Ursache für Mortalität bei  Krebserkrankungen.  Eine  Prognose für Patienten ist daher meist sehr schlecht. Im Rahmen eines Jamboree-Screens, der in Kooperation mit Prof.Gress/Dr.Buchholz in Marburg durchgeführt wurde, konnten sechs Kinasen identifiziert werden, die in Pankreaskarzinomen differenziell exprimiert sind und mögliche neue Ziele für Behandlungsstrategien liefern. Die detaillierte Charakterisierung einer solchen Kinase, PKD2, ergab eine wichtige Funktion bei der Kontrolle von Hypoxie-induzierter VEGF-Regulation in Pankreaskarzinomen während der Tumorangiogenese (GUT, 2010). Mit Hilfe weiterer Screening Ansätze wurden kürzlich zudem  zehn neue PKD2  in-vitro Substrate identifiziert.  Unsere Arbeiten konzentrierten sich dabei zunächst auf die Analyse  von Rhotekin und dessen Funktion bei Kontrolle von RhoA-Aktivität, sowie deren Kompartimentierung (JBC, 2012). CIB1a, ein weiteres Substrat kontrolliert Tumorinvasion, Angiogenese und Proliferation (Oncogene, 2013).  PKD2 moduliert  zudem die invasiven Eigenschaften von Pankreaskarzinomen durch die Sekretion von bestimmten Trypsinen sowie der Matrix-Metalloproteinasen 7 und 9 (submitted). Zudem werden gerade Hochdurchsatz-Screenings mit einer Inhibitor-Bibliothek in Kollaboration mit Dr. Jens von Kries in Berlin durchgeführt, um PKD2-spezifische Inhibitoren zu identifizieren. Durch kontrollierte Modifikation solcher Inhibitor-Kandidaten kann deren Aktivität zusätzlich noch weiter verändert werden.  Die vollständige in-vivo Charakterisierung dieser Inhibitoren wir außerdem durch ein Mausmodell komplementiert, dass sich durch eine spezifische Deletion von PKD1 und eine Expression von mutiertem K-ras G12D im Pankreas auszeichnet. Mittels des Jamboree-Screens wurde auch eine weitere Kinase, PKM2 identifiziert. Eine Analyse der Funktion durch in-vivo Xenograft ?Modelle ergab eine wichtige Funktion dieser Kinase bei der Bildung von peritumoralen Blutgefäßen.  Weiterführende Arbeiten konzentrieren sich hierbei auf die Identifizierung potentieller Substrate für PKM2, sowie die Charakterisierung von möglichen Substrat-unabhängigen Funktionen bei der Regulation der Tumorproliferation von Pankreaskarzinomen.