Analyse maligner Veränderungen an Proteinen mit Hilfe kleiner organischer Moleküle

Leitung:		Dr. Daniel Rauh                                                                                Prof. Dr. Herbert Waldmann
Institut:		MPI Dortmund, Chemical Genomics Centre der Max Planck Gesellschaft   MPI Dortmund
Homepage:		www.mpi-dortmund.mpg.de

Das Vorhaben findet statt als Teilprojekt des Forschungsverbundprojektes “Deciphering oncogene dependencies in human cancer oncogene Mutation space”, beantragt als Netzwerk im NGFNplus Programm des BMBF. Das Vorhaben ist ein chemisch-biologisch und strukturbiologisches Forschungsprojekt, bei dem unter Anwendung von Technologien aus der organischen Chemie, Molekular- und Zellbiologie sowie Röntgenstrukturanalyse erforscht werden soll, wie humane Onkogenmutationen zu einer Veränderung von Proteinfunktionen führen. Hierbei handelt es sich um Grundlagenforschung. Die zu erwartenden Ergebnisse könnten unmittelbare therapeutische Relevanz besitzen und direkt in die wissenschaftliche Wertschöpfungskette des Gesamtverbundes einfließen. Das Thema dieses Projekts ist die strukturelle und funktionelle Aufklärung maligner Veränderungen an Proteinfunktionen mit Hilfe kleiner organischer Moleküle. Darüber hinaus befasst sich das Projekt mit der Erforschung der molekularen Zusammenhänge der Wirkung von Arzneimittelvorläufern (kleine chemische Moleküle) und wird damit neue Wege in der Entwicklung von Medikamenten aufzeigen. In diesem Teilprojekt werden interdisziplinären Forschungsgebiete wie kombinatorische Chemie, chemische Genomik, biochemische und zellbiologische Screening-Anwendungen und Strukturbiologie kombiniert.







Abbildung:
Chemische Genomik. Ausgehend von einer Reihe chemisch diverser Strukturen wird deren Effekt auf Tumorzellen untersucht. Einige der getesteten Substanzen führen zu einem auffälligen Phänotyp. Mit Hilfe zweidimensionaler Gelelektrophorese und massenspektrometrischer Analyse wurden die zellulären Zielproteine identifiziert. Die Strukturbiologie liefert ein detailliertes Verständnis der atomaren Wechselwirkung zwischen der biologisch aktiven Verbindung und dem identifizierten Zielprotein. Die Komplexstruktur aus Ligand und Protein dient als Startpunkt für das rationale Design und die organische Synthese neuer Kleinmoleküle mit optimierten Eigenschaften (Affinität, Selektivität).