NGFN-PLUS

Funktionelle Analyse II: CRH und glutamaterges System und in vivo Applikation von RNAi

Leitung:    Prof. Dr. Prof. Dr. Wolfgang Wurst
Institut: Institut für Entwicklungsgenetik, Helmholtz Zentrum München
Homepage: www.helmholtz-muenchen.de/idg

Für die Entstehung von Alkoholismus sind neben genetischen Faktoren auch Umweltfaktoren wie insbesondere Stress verantwortlich. Zentraler Regulator der Stressantwort ist das Corticotropin-releasing Hormon (CRH) und der CRH Rezeptor Typ 1 (CRHR1). Der CRHR1 ist im Gehirn des Menschen und der Maus weit verbreitet. Mit Hilfe von Knockout-Mäusen konnten wir zeigen, dass der CRHR1 im Gehirn, aber auch ich im Rahmen der hormonellen Stressantwort, eine Rolle bei der Entstehung der Alkoholsucht spielt. Bislang war jedoch weitestgehend unklar auf welchem Typ von Neuronen der CRHR1 vorkommt und in welcher Weise diese CRHR1-positiven Neuronen die Stressantwort kontrollieren und die Suchtentstehung beeinflussen. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir erstmalig zeigen, dass der CRHR1 in Neuronen vorkommt, die Glutamat (Glu), Gamma-Aminobuttersäure (GABA), Dopamin (DA) oder Serotonin (5HT) als Botenstoff verwenden. Die gezielte genetische Inaktivierung des CRHR1 erlaubte es, die Funktion des Rezeptors auf den verschiedenen Neuronentypen zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass Knockout-Mäuse, denen der CRHR1 in Glutamat produzierenden (glutamatergen) Neuronen fehlt (CRHR1-Glu), eine reduzierte Ängstlichkeit im Vergleich zu Kontrollgeschwistertieren aufweisen. Diese reduzierte Ängstlichkeit geht einher mit einer reduzierten CRH-abhängigen Aktivität in der Amygdala und im Hippokampus, Hirnregionen des limbischen Systems, die von zentraler Bedeutung für die Ausprägung von Sucht- und Angstverhalten sind. Im Gegensatz dazu zeigten Knockout-Mäuse, denen der CRHR1 in Dopamin produzierenden (dopaminergen) Neuronen (CRHR1-DA) fehlt, eine erhöhte Ängstlichkeit. Gleichzeitig deutet eine reduzierte Freisetzung von Dopamin in CRHR1-DA Knockout-Mäusen darauf hin, dass der CRHR1 die Dopaminfreisetzung im Rahmen der Stressreaktion kontrolliert. Dopamin ist der zentrale Botenstoff des körpereigenen Belohnungssystems und maßgeblich in die Suchtentstehung involviert. Die gegensätzliche Kontrolle des Angstverhaltens durch den CRHR1 in Abhängigkeit von seiner Lokalisation deutet darauf hin, dass möglicherweise Störungen des Gleichgewichts von CRHR1-kontrollierten glutamatergen und dopaminergen neuronalen Netzwerken für die Entstehung von Suchterkrankungen, aber auch von anderen Stress-abhängigen psychischen Erkrankungen von Bedeutung sein könnten.

 

Schematischer Schnitt durch das Mausgehirn, der die Verteilung CRHR1 positiver Neuronen und ihre Ausstattung mit Botenstoffen zeigt. Mäuse, denen der CRHR1 in glutamatergen Neuronen fehlt (CRHR1-Glu), sind im Vergleich zu Kontrollgeschwistertieren weniger ängstlich. Mäuse, denen der CRHR1 in dopaminergen Neuronen fehlt (CRHR1-DA), zeigen hingegen eine erhöhte Ängstlichkeit.

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