NGFN-PLUS

Somatisch genomisches Ungleichgewicht, LOH und Methylierung

Leitung:    Prof. Dr. Reiner Siebert
Institut: Institut für Humangenetik, UK-SH
Homepage: www.uni-kiel.de
Ziel dieses Projektes ist es, mittels Mikroarray-Technologien krankheitsrelevante Veränderungen im Genom und im DNA-Methylierungsmuster von kolorektalen Karzinomen zu identifizieren und ihre Bedeutung für Tumorenstehung und -wachstum zu entschlüsseln. Eine jede Zelle unseres Körpers enthält die vollständige genetische Information des Menschen in doppelter Kopie. Dennoch wird in den verschiedenen Zelltypen, wie z.B. Haut- oder Blutzellen, jeweils nur ein Teil der Gene gewebespezifisch aktiviert. Ein wesentlicher Mechanismus, der die Aktivität von Genen reguliert, ist eine enzymatische Modifikation der DNA, durch die Cytosine der DNA methyliert werden. Die genau festgelegte Anzahl der einzelnen Gene in der Zelle sowie ihre kontrollierte Aktivierung sorgt dafür, daß das Zusammenspiel jener Gene, die für die Zellteilung benötigt werden und jener, die diese unterbinden und die Zelldifferenzierung bewirken, problemlos erfolgt. Wird dieses Zusammenspiel jedoch gestört, kann die Zelle beginnen, sich unkontrolliert zu teilen. Normales Gewebe wird verdrängt und zerstört, das betroffene Organ kann seine Funktion schließlich nicht mehr aufrecht erhalten, Krebs entsteht. Es existieren verschiedene Mechanismen, die in Tumorzellen die Genaktivität beeinflussen. Eine Möglichkeit stellt eine fehlerhafte DNA-Methylierung dar. Werden Gene, die die Tumorentstehung verhindern, an bestimmten Stellen methyliert, so können sie nicht mehr abgelesen werden. Umgekehrt kann eine unzureichende Methylierung sog. Onkogene aktivieren. Ein weiterer Mechanismus ist die Veränderung der Kopienzahl einzelner Gene. Durch genetische Mutationen kann die Anzahl einzelner Gene, sogar ganzer Chromosomen verändert werden. Dabei treten in Tumorzellen zum einen Vervielfältigungen von Onkogenen auf, zum anderen kann die Zelle Tumorsuppressorgene verlieren. Beide Mechanismen sind an Enstehung und Fortschreiten des kolorektalen Karzinoms beteiligt. Erste Veränderungen lassen sich bereits in den Vorläuferstadien des Karzinoms nachweisen und sind daher auch für die Früherkennung nutzbar. In diesem Projekt werden daher sowohl genomische Veränderungen als auch Aberrationen im DNA-Methylierungsmuster der Zellen von kolorektalen Karzinomen identifiziert und ihre Bedeutung für Tumorentstehung untersucht. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen sollen neue Test für die Früherkennung, die für die Prognose der Erkrankung von großer Bedeutung ist, entwickelt werden.