Zelluläre Signalnetzwerke

Leitung:		Prof. Dr. Reinhold Schäfer
Institut:		Institut für Pathologie, Charité Universitätsmedizin Berlin
Homepage:		mtp.charite.de

Das Teilprojekt „Zelluläre Signalnetzwerke“  unterstützt die breit angelegte Suche nach Krebsgenen durch funktionelle Untersuchungen. Es wurde eine effiziente Plattform für die Charakterisierung von Kandidatengenen geschaffen. Synthetisch hergestellte Gene wurden in rekombinante virale Expressionsvektoren eingeschleust, in passende Empfängerzellen übertragen und auf ihre phänotypischen Auswirkungen in normalen Zellen oder Krebszellen hin untersucht. Funktionelle Untersuchungen dieser Art erlauben es, die aufgrund von mathematischen Modellen vorhergesagte Rolle bekannter und neuer Gene im Netzwerk der Krebszelle zu bestätigen. Onkogene Aktivität wird dabei an Hand beschleunigter Zellvermehrung, erhöhter Beweglichkeit in der Zellkulturschale (Migration) oder ankerunabhängigem Wachstum, einer Eigenschaft, die das Tumorwachstum im Organismus widerspiegelt, nachgewiesen. Auch die Kommunikation zwischen externen Substanzen (z. B. Wachstumsfaktoren, Hormonen), den intrazellulären Schaltstellen und der Zentrale der Genregulation im Zellkern wird auf typische Veränderungen hin untersucht. Ein Tumorsuppressorgen wird in einem sehr ähnlichen funktionellen Ansatz in Krebszellen untersucht, in denen ein solches Gen defekt ist. Als Alternative zu den Gentransferversuchen wird die in der funktionellen Forschung verbreitete RNA Interferenz eingesetzt. Diese Technik erlaubt es, in der Zellkultur und zum Teil auch im Organismus jedes beliebige Gen abzuschalten und die Auswirkung dieser Blockade auf das Signalsystem und den Phänotyp der Zellen zu verfolgen. - Im Teilprojekt wurden als Modellgene die Phosphatase PTPN11 (SHP2) sowie Lysyl-Oxydase (LOX) besonders intensiv untersucht. Die Phosphatase wirkt als Onkogen und moduliert  als Genspieler von Signalkinasen mehrere Signalnetzwerke, wobei unterschiedliche PTPN11 Mutationen quantitative und qualitative Auswirkungen haben können. Lysyl-Oxydase wird in zahlreichen Tumoren reprimiert und wirkt daher definitionsgemäß als Tumorsuppressor. Die tumorsupprimierende Wirkung beruht auf zwei unterschiedlichen Mechanismen, welche durch Modifikation (Spaltung) des Proteins ermöglicht werden. Zum einen besitzt das Genprodukt enzymatische Aktivität, welche das extrazelluläre Gerüst der Zellen stabilisiert, zum anderen besitzt ein vom PräProtein abgespaltenes Peptid regulatorische Eigenschaften im NF-?B Signalweg, welcher eine wichtige zelluläre Schaltstelle in der Antwort auf Entzündung (Inflammation) und onkogene Aktivität darstellt.


Weiterer relevanter Internet-Link:
The Mutanom project