NGFN-PLUS

Computer basierte Systembiologie von relevanten Signaltransduktionswegen in Dickdarmkrebs mit Hilfe von Nested Effect Modellen.

Leitung:    Prof. Dr. Rainer Spang
Institut: Institut für Funktionale Genomik, Universität Regensburg
Homepage: www-compdiag.uni-regensburg.de
Tumore entstehen durch eine gestörte Kommunikation innerhalb und zwischen verschiedenen Zellen. Eine normale Zelle wächst und teilt sich nur, wenn sie die dazu vorgesehenen Signale erhält. Eine Tumorzelle tut dies auch ohne diese Aufforderung. Sie erhält Signale, die einen kontrollierten Zelltod einleiten sollen, anders als normale Zellen entkommt sie aber diesem Schicksal. Sie ist überdies in der Lage der Immunantwort des Körpers auszuweichen, in dem sie selbst Signale aussendet die das Immunsystem fehl leiten. Tumore entwickeln Überlebensstrategien, die gezielt in Signalwege zur Kontrolle des Zellwachstums, der Zellteilung und des Zelltodes eingreifen. Einer der wichtigsten Kanäle intrazellulärer Kommunikation des Dickdarmkrebs ist der Wnt-Signalweg. Er ist bei diesem Krebs immer gestört. Der Signalweg kontrolliert die Aktivität von Transkriptionsfaktoren, die ihrerseits die Expression von Genen regulieren. Dies führt dazu, dass Störungen des Signalwegs Spuren in Expressionsprofilen hinterlassen. Wir beobachten charakteristische Muster in der Genexpression, die wir mit Hilfe der Microarraytechnologie erfassen. So können wir die zelluläre Kommunikation belauschen. In diesem NGFN-Plus-Forschungsprojekt nutzen wir diese Daten zur Analyse der Struktur des Wnt-Signalweges einschließlich seiner Interaktion mit anderen Kanälen zellulärer Kommunikation. Wir stören dazu gezielt den Wnt-Signalweg an ganz bestimmten Stellen und erfassen die dadurch verursachten Veränderungen des Informationsflusses. Wir setzen dann ein von uns selbst entwickeltes Verfahren zur Rekonstruktion des gesamten Signalflusses am Computer ein, das wir Nested Effect Model nennen (siehe Abbildung). Das NGFNPlus-Forschungsprojekt ist eine Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Michael Boutros in Heidelberg. Dort werden die Daten produziert, die wir als Bioinformatik-Gruppe analysieren und zusammenfügen.


          
    
        
  


       
Zur Abbildung: Nachfolgende Effekte von simulierten Interventions-Experimenten und der daraus rekonstruierte Signalweg. Die Spalten in der linken Farbmatrix entsprechen unterschiedlichen Interventionen in insgesamt 10 an der Signalübertragung beteiligten Genen, die mit S1 bis S10 bezeichnet werden. Die Zeilen entsprechen beobachteten nachfolgenden Effekten (Veränderungen der Genexpression). Dabei bedeutet Gelb, dass ein stark ausgeprägter Effekt beobachtet wurde, währen bei blauer Färbung kein Effekt nachgewiesen wurde. Das Schema rechts kodiert den Signalfluss der diesem Expressi