NGFN-PLUS
Genetische Epidemiologie des Herzversagens
| Leitung: | Prof. Dr. Monika Stoll | |
| Institut: | Leibniz-Institut für Arterioskleroseforschung an der Universität Münster | |
| Homepage: | www.lifa-muenster.de |
Das Teilprojekt „Genetic Epidemiology of Heart Failure“ umfasst den Einsatz bekannter und die Entwicklung neuer statistischer und bioinformatischer Methoden zur Aufklärung genetischer Einflüsse auf Herz-Kreislauferkrankungen.
Im Rahmen des GWAS Konsortiums werden die statistischen Analysen für die genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zu den Phänotypen dilatative Kardiomyopathie (DCM) und linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) durchgeführt. Mit Hilfe dieses hypothesenfreien Ansatzes werden Hundertausende verschiedene genetische Marker des Genoms (Einzelbasen-Polymorphismen, SNPs) zwischen gesunden und erkrankten Probanden miteinander verglichen und so mit der Krankheit in Beziehung gesetzt. Die statistische Assoziation dieser SNPs gibt Aufschluss über Gene, die im Zusammenspiel mit anderen Genen und Faktoren Einfluss auf die Ausbildung der Erkrankung haben.
Für DCM wurde ein Lokus auf Chromosom 6p21 identifiziert (Abb. 1), der Hinweise auf den Einfluss entzündlicher Prozesse bei der Ausbildung von DCM gibt. Der am stärksten assoziierte SNP konnte sowohl in einer deutsch-italienischen als auch in einer französischen Replikationskohorte verifiziert werden. Die Ergebnisse dieser Studie wurden kürzlich zur Veröffentlichung vom European Heart Journal angenommen.
Für die Downstream Analyse von GWAS-Ergebnissen wird zudem das Software-Paket „postgwas“ auf Basis der Statistik-Programmiersprache R entwickelt und der Forschergemeinde über die CRAN-Webseite (http://cran.r-project.org) zugänglich gemacht. Neben der Erstellung von annotierten Manhattan- und Regional Plots ermöglicht es auch die Visualisierung von Netzwerken aus Genen, die mit den assoziierten SNPs einer GWAS verknüpft sind. Als Grundlage für die Netztopologie zwischen den Genen können Daten zu Protein-Protein-Interaktionen oder Genontologie automatisch von öffentlichen Datenbanken abgefragt werden. Im Anschluss unterteilt ein Clustering-Algorithmus das Gesamtnetzwerk in einzelne funktionelle Untereinheiten. Für die Anbindung der Sequenzierung ausgewählter Zielregionen im Anschluss an eine GWAS wird mit „boostSeq“ noch ein weiteres R-Paket neu entwickelt, welches die Auswahl passender Probanden hinsichtlich ihres Informationsgehalts optimiert.
Des Weiteren werden im Rahmen einer Meta-Analyse die vorhandenen GWAS-Ergebnisse der Subphänotypen DCM, LVH, Vorhofflimmern und diastolische Dysfunktion zusammengefasst und als übergreifender Phänotyp „Herzinsuffizienz“ neu analysiert.
Abb 1: Manhattan Plot der genomweiten Assoziations-Studie zu DCM. Jeder Punkt entspricht einem genetischen Marker (SNP) an seiner jeweiligen Position im Genom (x-Achse). Auf der y-Achse ist als Maß für die Assoziation der negative Logarithmus des p-Wertes aus der Assoziationsanalyse aufgetragen. Ein Lokus auf Chromosom 6 zeigt besonders starke Assoziation mit DCM.
Im Rahmen des GWAS Konsortiums werden die statistischen Analysen für die genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zu den Phänotypen dilatative Kardiomyopathie (DCM) und linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) durchgeführt. Mit Hilfe dieses hypothesenfreien Ansatzes werden Hundertausende verschiedene genetische Marker des Genoms (Einzelbasen-Polymorphismen, SNPs) zwischen gesunden und erkrankten Probanden miteinander verglichen und so mit der Krankheit in Beziehung gesetzt. Die statistische Assoziation dieser SNPs gibt Aufschluss über Gene, die im Zusammenspiel mit anderen Genen und Faktoren Einfluss auf die Ausbildung der Erkrankung haben.
Für DCM wurde ein Lokus auf Chromosom 6p21 identifiziert (Abb. 1), der Hinweise auf den Einfluss entzündlicher Prozesse bei der Ausbildung von DCM gibt. Der am stärksten assoziierte SNP konnte sowohl in einer deutsch-italienischen als auch in einer französischen Replikationskohorte verifiziert werden. Die Ergebnisse dieser Studie wurden kürzlich zur Veröffentlichung vom European Heart Journal angenommen.
Für die Downstream Analyse von GWAS-Ergebnissen wird zudem das Software-Paket „postgwas“ auf Basis der Statistik-Programmiersprache R entwickelt und der Forschergemeinde über die CRAN-Webseite (http://cran.r-project.org) zugänglich gemacht. Neben der Erstellung von annotierten Manhattan- und Regional Plots ermöglicht es auch die Visualisierung von Netzwerken aus Genen, die mit den assoziierten SNPs einer GWAS verknüpft sind. Als Grundlage für die Netztopologie zwischen den Genen können Daten zu Protein-Protein-Interaktionen oder Genontologie automatisch von öffentlichen Datenbanken abgefragt werden. Im Anschluss unterteilt ein Clustering-Algorithmus das Gesamtnetzwerk in einzelne funktionelle Untereinheiten. Für die Anbindung der Sequenzierung ausgewählter Zielregionen im Anschluss an eine GWAS wird mit „boostSeq“ noch ein weiteres R-Paket neu entwickelt, welches die Auswahl passender Probanden hinsichtlich ihres Informationsgehalts optimiert.
Des Weiteren werden im Rahmen einer Meta-Analyse die vorhandenen GWAS-Ergebnisse der Subphänotypen DCM, LVH, Vorhofflimmern und diastolische Dysfunktion zusammengefasst und als übergreifender Phänotyp „Herzinsuffizienz“ neu analysiert.
KTT
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