Leukämie Bioinformatik im NGFN

Leitung:		Dr. Claudio Lottaz
Institut:		Institut für Funktionelle Genomik, Universität Regensburg
Homepage:		http://genomics.uni-regensburg.de

Im Mittelpunkt unserer Arbeit steht die Analyse von Genexpressionsprofilen von Patienten und Modellsystemen. Dabei integrieren wir Daten innerhalb und zwischen Teilprojekten des Konsortiums. Genexpression bildet zwar die Basis unserer Studien, wir analysieren hier aber auch genomische Daten (Veränderungen in der Sequenz und Kopienanzahl der DNA) um weitere Einblicke in die molekularen Ursachen von Leukämien zu gewinnen. Einige Einsichten haben wir so in Zusammenarbeit mit Partnern aus dem Konsortium gewonnen:

Zusammen mit Teilprojekt TP04 an der Universität Heidelberg haben wir in Leukämie einen auffälligen Zusammenhang zwischen der Expression von Messenger-RNA und Mikro-RNA (sehr kurze, wenig erforschte RNAs) beobachtet. Für viele Gene konnten wir eine Gruppe von miRNAs finden, die die Expression des jeweiligen Gens vorhersagt. Ebenso wurden mRNAs identifiziert, deren Expression die Aktivität einer miRNA einschätzt.  Diese Zusammenhänge werden auf deren Relevanz in Leukämien weiter untersucht und bieten neue Hinweise auf die Funktion von in Leukämien auffällig exprimierten miRNAs.

Zusammen mit Teilprojekt TP14 an der Charité in Berlin haben wir untersucht, ob Genom-Veränderungen in Leukämie-Patienten sich in Rückfällen wiederholen. Von Krebszellen aus Patienten wurde die DNA-Menge über das gesamte Genom gemessen und je bei Diagnose, nach Remission und nach einem Rückfall bestimmt. Unsere Analysen haben ähnliche DNA-Veränderungen in vielen Patienten bei Diagnose identifiziert und in Rückfällen wieder gefunden. Eine solche Wiederholung werten wir als Hinweis darauf, dass ein Rückfall in vielen Patienten auf die gleiche Krebszelle zurückzuführen ist.

Zusammen mit Teilprojekt TP01 aus der Universität Ulm haben wir in Krebszellen von Leukämie-Patienten krankhafte Veränderungen an einzelnen Genompositionen gefunden, die möglicherweise deren Krankheitsverlauf beeinflussen. Wir haben für die untersuchten Patienten DNA-Veränderungen bestimmt, die die individuellen Tumore der Patienten und generelle Mechanismen in der untersuchten Leukämie besser charakterisieren. So treten etwa in Leukämien Mutationen betreffend Chromosomen-Organisation besonders häufig auf.

Um Daten aus experimentellen mit Daten aus klinischen Teilprojekten zusammenzuführen, haben wir eine gemeinsame Analyse-Methode entwickelt: Sowohl aus ethischen als auch aus technischen Gründen kann das Ansprechen von Patienten auf ein experimentelles Medikament nicht am Patienten getestet werden. Deshalb kommen hier in Kultur genommene Zellen zum Einsatz, um die Wirkung im Patienten vorherzusagen. Die von uns neu entwickelte Genexpressions-Analyse-Methode Guided Clustering vergleicht hierzu  Korrelationsstrukturen anstelle von Expressionswerten, um Daten aus sehr unterschiedlichem zellulärem Zusammenhang gemeinsam zu analysieren. So können wir in Krebszellen aus Patienten Korrelationsstrukturen ableiten, die die Sensitivität von Krebszellen auf ein Medikament einschätzt. Erweitertes Guided Clustering kann nun die Sensitivität von neuen Patienten vorhersagen und hat so das Potential patientenspezifische Medikation zu verbessern.





Zur Abbildung:
Verbindungen zwischen der Connectivity Map und Leukämie-Datensätzen. Eine grüne Verbindung steht für direkte Ähnlichkeit, rot für umgekehrte, blau für Ähnlichkeiten in beide Richtungen, schwarz für sich widersprechende Ergebnisse aus Wiederholungen gleicher Experimente. Wirkstoffe mit  vielen Verbindungen zu Leukämie-Datensätzen haben ähnliche Genexpressionsänderungen in den Wirkstoff-Behandlungen und den Leukämie-Datensätzen.