Zebrafische als Modell, um die genetischen Ursachen der menschlichen Kardiomyopathien zu analysieren

Leitung:		PD Dr. med. Wolfgang Rottbauer
Institut:		Abteilung Innere Medizin III, Uniklinik Heidelberg
Homepage:		www.klinikum.uni-heidelberg.de

Trotz intensiver Forschungsbestrebungen sind die molekularen Ursachen von Herzmuskelerkrankungen wie z. B. dilatativen Kardiomyopathien (DCM), die sehr hohe Erkrankungs- (Morbidität) und Sterberaten (Mortalität) besitzen, noch weitestgehend unbekannt. Modellorganismen wie der Zebrafisch sind deshalb von Nöten, um im so genannten „forward genetic“ Verfahren mögliche Krankheitsgene zu identifizieren und anschließend die mit der Erkrankung assoziierten molekularen Signalwege zu charakterisieren. Der Zebrafisch stellt ein etabliertes Vertebratenmodell zur Identifizierung genetischer Faktoren von kardialen Erkrankungen dar. In Ethylnitrosurea (ENU)-Mutagenese-Screens wurden zahlreiche Zebrafisch-Mutanten mit gestörter Herzfunktion identifiziert, die als Modelle für humane Herzmuskelerkrankungen (Kardiomyopathien) anzusehen sind. In diesem Forschungsvorhaben sollen aus der Gruppe der Zebrafischmutanten mit gestörter Herzfunktion, 40 neue Mutanten funktionell, strukturell und molekular charakterisiert, und die zugrunde liegenden Gendefekte mittels positioneller Klonierung identifiziert werden. Ferner soll die Rolle dieser genetischen Faktoren bei der Entstehung und dem Verlauf von Herzmuskelerkrankungen des Menschen evaluiert und die mit der Erkrankung assoziierten molekularen Signalkaskaden mittels RNA Expressions- und Proteininteraktions-Analysen charakterisiert werden. Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf der Identifikation gemeinsamer molekularer Knotenpunkte verschiedener krankheitsassoziierter Signalwege im Zebrafisch. Der Einfluss dieser Schlüsselmoleküle auf Kardiomyozyten-Hypertrophie, sarkomerische Signaltransduktion und Kalzium-Signale soll sowohl auf zellulärer als auch subzellulärer Ebene evaluiert werden. Zuletzt sollen so genannte „small compound Bibliotheken“ an ausgewählten Zebrafischmutanten getestet werden. Ziel hierbei ist es Substanzen zu identifizieren, die möglicherweise als neue Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz herangezogen werden können. Die systematische Aufklärung der direkten aber auch indirekten genetischen Ursachen von Herzmuskelerkrankungen, die Charakterisierung der Krankheitsgen-assoziierten molekularen Signalwege und die Identifikation der zentralen Kontrollpunkte, d.h. derjenigen Signalproteine die es ermöglichen diese zahlreichen genetischen Signalwege zu vernetzen und zu integrieren, ist unabdingbar um potentielle molekulare Zielstrukturen zur Therapie der Herzinsuffizienz zu definieren.