NGFN-PLUS

Gen-Identifizierung und funktionelle Analysen bei der Alzheimer Krankheit

Leitung:    Prof. Dr. med. Matthias Riemenschneider
Institut: Universitätsklinikum des Saarlandes
Homepage: http://www.uniklinikum-saarland.de
Die Alzheimer Krankheit (AD) ist mit etwa 1.4 Mio. Betroffenen die häufigste Demenzform in Deutschland. Das Auftreten der AD steigt mit zunehmendem Alter, bis zu 40% der über 90-Jährigen können betroffen sein. Der langsam voranschreitende Verlust kognitiver Fähigkeiten führt in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung zu einem hohen Pflege- und Be-treuungsbedarf und verursacht hohe Kosten für das Gesundheitswesen. Zur Behandlung der Alzheimer Krankheit stehen derzeit noch keine kausalen Therapieformen zur Verfügung, sondern lediglich symptomatische Substitutionstherapien, die eine Verzögerung des Krank-heitsverlaufs bewirken.

Das Ziel dieses Forschungsverbundes liegt in der Untersuchung und Aufklärung der Pathomechanismen, welche der Alzheimer Krankheit zu Grunde liegen, um ein umfassendes Verständnis der genetischen Faktoren und biologischen Prozesse zu erlangen. Nur über die-sen Ansatz wird es möglich sein, in absehbarer Zukunft neue therapeutische Interventionen, aber auch verbesserte diagnostische Verfahren zu entwickeln.

Der Verbund „Alzheimer“ besteht aus 8 wissenschaftlichen Teilprojekten (TP) und einem Koordinationsprojekt. Ein genetisches TP beschäftigt sich mit der Sammlung und klinischen Beschreibung von Patienten, der Identifikation von genetischen/epigenetischen Faktoren bei sporadischen und familiären Formen der AD.

Im Rahmen dieses genetischen Teilprojektes konnten fünf neue Risikogene identifiziert und vier weitere Risikogene bestätigt werden, die einen Einfluss auf die Entwicklung und den Verlauf der AD haben (TP1). Die Funktion dieser Gene legt eine zentrale Bedeutung des Fettstoffwechsels, Entzündungen und der Signalübertragung bei AD nahe. 

Die Rolle von Lipiden und Sphingolipiden (Bestandteile der Zellmembran) bei der Entstehung der AD und deren Modulation durch Omega-3 Fettsäuren wurde im TP5 untersucht. Bedeu-tende Ergebnisse konnten zur Funktion und Regulation der beiden wichtigen Enzyme, alpha- (TP6) und beta-Sekretase (TP3a, b) sowie zu deren physiologischen Substraten gewonnen werden. Beide Ansätze bilden die Basis für zukünftige therapeutische Ansätze (TP6). Eben-falls von therapeutischer Bedeutung ist die Identifikation eines Inhaltsstoffes aus dem Grünen Tee, der die Fibrillenbildung und Toxizität der beta-Amyloid Peptide positiv beeinflussen kann (TP8). Wichtige Erkenntnisse zur Funktion des Amyloidvorläuferproteins (APP) und dem verwandten Protein (APPLP2) für Lern- und Gedächtnisprozesse konnte im Rahmen des TP4 gewonnen werden. Im TP7 konnten Einblicke zu den Mechanismen erzielt werden, die zur Ablagerung von beta-Amyloid in kleinen Blutgefäßen des Gehirns führen (zerebrale Amyloid-Angiopathie). Läsionen dieser Gefäße und Blutungen stellen schwerwiegende Komplikationen aktueller therapeutischer Ansätze bei der AD dar. Im TP9 wurden erfolgreich mehrere Tiermodelle zu den neu identifizierten Risikogenen bei sporadischen Formen der AD generiert. Anhand dieser Modelle wurden die Funktion und mögliche therapeutische In-terventionen eingehend untersucht.

Detaillierte aktuelle Ergebnisse finden Sie in den Beschreibungen der Teilprojekte.

Teilprojekt: