Etablierung von diagnostischen Chemosensitivität-Essays

Das Ziel des gesamten Projekts bestand darin, RNA Expressionsprofile zu identifizieren, welche eine Vorhersage der Prognose von Mammakarzinom und ihres Ansprechens auf bestimmte Zytostatika ermöglichen. Für die Ermittlung von Expressionssignaturen, die das Überleben vorhersagen, waren frisch gefrorenes Gewebe, Paraffinblöcke und ein detailliertes klinisches follow-up für mehr als 1000 Patientinnen mit Brustkrebs verfügbar. Darüber hinaus wurden primäre Tumorzellen aus Mammakarzinomen in vitro auf ihre Chemosensitivität untersucht. Die RNA Expressionsprofile der korrespondierenden Tumore wurden mittels Affymetrix Gene Array und zum Teil mittels Next Generation Sequencing bestimmt. Auf diese Weise sollten Signaturen identifiziert werden, welche mit dem Auftreten von Metastasen und mit Chemosensitivität assoziiert sind. Diese Chemosensitivität Signaturen sollten in einer zweiten Projektphase anhand einer weiten Patientenkohorte, welche eine neoadjuvante Chemotherapie erhält, validiert und ggf. optimiert werden.

Während in Teilprojekt 1 und 2 unseres Verbundes die Rekrutierung von Patientinnen und die Erzeugung RNA Expressionsdaten mittels Gene Array-Analysen und später mittels Next Generation Sequencing erfolgten, umfassten die Ziele des Teilprojekts 3 die Bestätigung von Gene-Array Daten mittels real-time-PCR (qRT-PCR), und Immunhistologie sowie die statistische Auswertung und Beurteilung der erzeugten Daten. Im Rahmen dieses Vorhabens wurden für die Diagnostik nutzbare prognostische und prädiktive Signaturen identifiziert und in unabhängigen Kohorten validiert. Ein besonders wichtiges und praxisrelevantes Ergebnis bestand darin, den Immunzellmarker Immunglobulin kappa C (IGKC) zu identifizieren und für die Diagnostik zu validieren (Schmidt et al., 2012). Durch die zusätzliche Berücksichtigung des humoralen Immunsystems mittels IGKC kann nun die Prognose der Patientinnen genauer charakterisiert und die Therapie besser individualisiert werden. Weiterhin konnten Signaturen etabliert werden, welche u.a. zur Beurteilung des Redox-status (Cadenas et al., 2010), der Mechanoaktivität (Martin et al., 2012), apoptotisch/antiapoptotischer Mechanismen (Petry et al., 2010) und dem Auftreten später Metastasen geeignet sind. Diese ermöglichen eine genauere Stratifizierung von Patientinnen und somit vereinfachen sie die Entscheidungen bei der Auswahl der Therapie.

Detaillierte aktuelle Ergebnisse finden Sie in den Beschreibungen der Teilprojekte.




Abbildung: Organisationsdiagramm