Dickdarmkrebs

Darmkrebs (CRC) ist ein somatischer Evolutionsprozess, der von einem Keimbahnrisiko ausgeht und zu einer somatischen Signatur von genetischen und epigenetischen Veränderungen in den Tumorzellen führt. Monogenetische Formen (HNPCC, FAP) machen ~ 5% des CRC aus. Das colorectal cancer network (CCN) wird sich auf die genomische Untersuchung der Signatur sowohl der Keimbahn als auch der somatischen DNA konzentrieren sowie auf deren funktionelle Auswirkungen auf nicht-syndromatischen CRC. CRC zeigt ein gut dokumentiertes altersabhängiges familiäres Clustering, das auf die Existenz von Risikovarianten in der Keimbahn hindeutet, welche kürzlich in neuen genomweiten Scans entdeckt wurden.  Diese Ergebnisse werden in dem vorliegenden Projekt innerhalb von SNP-Genotypisierungsstudien im Großmaßstab und Kopienzahl-Analysen von über 5000 Patienten innerhalb des Konsortiums genutzt. Die Krankheitsvarianten werden in einem Populationen-bezogenen Set evaluiert, das eine Schätzung der Gen-Umwelt und Gen-Gen-Wechselbeziehungen erlaubt. Von vielen der neu entdeckten Varianten ist die Funktion nicht bekannt. Unser Bestreben ist es, die funktionell relevanten und möglicherweise seltenen Varianten durch Sequenzierung der entsprechenden Regionen der betroffenen Individuen zu identifizieren. Bei der Suche nach somatischen Mutationen werden klinisch homogene Sets von CRC-Tumoren durch Gesamt-Transkriptom-Sequenzierung, Genom-weite-Methylierungs-Assays und SNP-Chip basierte Untersuchung von genomischen Imbalancen sowie Kartierung von loss of heterozygosity (LOH) umfassend charakterisiert. Eine Gewebebank mit frischen, gefrorenen Tumorproben und zusätzlich Paraffinblöcken stehen für die weiterführende Analyse der identifizierten karzinogenese „driver“ Ereignisse zur Verfügung. Ein funktionelles und systembiologisches Programm, welches allelische Expressionssysteme, systematische Zell-Assays und RNAi screening nutzt, soll bei der Entwicklung eines integrierten Modells zur Krebsäthiologie- und pathogenese helfen. Sowohl die Gruppen der genetischen Epidemiologie als auch der Systembiologie sind an der Modellierung beteiligt. Viele krebsverwandte Gene wurden ursprünglich in Familienstudien identifiziert und sind häufig später mutiert auch in sporadischen Tumoren nachgewiesen worden. Die jetzige Netzwerkstruktur erlaubt das Testen der familiären Kandidaten-Gene auf somatische Mutationen und vice versa.


Zusammenfassung für den Standort Kiel:

Das Colon-Cancer-Network wird im Wesentlichen von den zwei Standorten Heidelberg und Kiel getragen. Die Kieler Teilprojekte (TP1, 3, 4, 5, 8) arbeiten in enger Interaktion mit den Heidelberger Kollegen: Kiel stellt für das Netzwerk mit der Kolonkarzinomkohorte von POPGEN (N=3000) die wesentlichen Patientenressourcen für die Keimbahnagenden zur Verfügung. Im Rahmen des TP2 und 3 erfolgt hier eine Langzeitcharakterisierung von Überleben und Krankheitsverlauf. Das TP8 bietet mit der chirurgischen Biobank die Geweberessourcen für das Netzwerk an. Molekular wird in Fortsetzung der starken Experitise im Bereich Positionsklonierung bei komplexen Erkrankungen und der somatischen Genetik an der Identifizierung der genetischen Mechanismen Krebsentstehung als Grundlage neuer Therapien und besserer Diagnostik gearbeitet. Die Aktivitäten des Standorts werden von PD Dr. Jochen Hampe (Leitender Oberarzt der Klinik für allgemeine Innere Medizin) koordiniert.