Neue molekulare Signalwege bei Herzhyperthrophie und Herzversagen

Leitung:		Prof. Dr. med. Norbert Frey
Institut:		Abteilung Innere Medizin III, Uniklinik Heidelberg
Homepage:		www.klinikum.uni-heidelberg.de

Eine Myokardhypertrophie entwickelt sich als Antwort auf eine vermehrte biomechanische Belastung z. B. durch eine arterielle Hypertonie oder einen Klappenfehler. Traditionell wird die Hypertrophie als Kompensationsmechanismus zur Normalisierung der Wandspannung und zur Aufrechterhaltung des Herzzeitvolumens betrachtet. Jüngste klinische Studien wie auch tierexperimentelle Befunde haben jedoch gezeigt, dass eine Myokardhypertrophie bereits früh ein maladaptiver Prozeß ist, welcher das Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz bzw. eines plötzlichen Herztodes deutlich erhöht. Um in einem systematischen Ansatz neue Gene mit Einfluß auf Verlauf und Ausprägung dieser Phänotypen zu identifizieren, führen wir derzeit 500k „SNP“-Analysen bei jeweils 500 Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) und 500 Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) durch. Unser Ziel ist es jetzt, diejenigen SNPs, welche eine stringente Assoziation mit dem Phänotyp von LVH und DCM zeigen, näher molekular zu charakterisieren. Diese neuen LVH-/DCM-assoziierten Gene sollen zunächst in vitro in kultivierten Kardiomyozyten untersucht werden, jeweils mit einem „loss of function”- (siRNA knockdown) und „gain of function“- (adenovirale Überexpression) Ansatz. Das nächste Ziel 2 ist die Durchführung von “Yeast two-hybrid”-screens mit den Genprodukten dieser neu identifizierten Gene sein, um Protein-Protein-Interaktionen und damit Hinweise auf die zu Grunde liegenden Signalwege zu gewinnen. In einem ergänzenden Ansatz planen wir ferner, einen genomweiten siRNA-Screen für Gene welche die Hypertrophie von Kardiomyozyten modulieren durchzuführen. Mittels „Yeast-two hybrid”-Experimenten sowie Microarray-Analysen von Tiermodellen für Kardiomyopathien konnten wir ferner eine Reihe weiterer potentieller Kandidatengene identifizieren. Für zwei dieser neuen, ebenfalls herzspezifisch exprimierten Gene, CSEMP1 und CAMP1, für die zudem bereits vielversprechende Daten im Zebrafischmodell vorliegen, werden derzeit Maus- „Knockout“-Modelle generiert und sollen anschließend näher charakterisiert werden. Wir erwarten, dass sich in der Zusammenschau aller oben vorgeschlagenen Experimente und insbesondere deren bioinformatischer Analyse Hinweise auf Schlüsselmediatoren der zu Grunde liegenden molekularen Signaltransduktion ergeben.