Mitochondriale Stressantwort im Rahmen von Neurodegeneration und Alterungsprozessen – Dissektion von Omi/HtrA2- und DJ-1- vermittelten Signalwegen

Leitung:		Prof. Dr. Rejko Krüger
Institut:		Labor für Funktionelle Neurogenomik, Zentrum für Neurologie und Hertie-Insitut für Klinische Hirnforschung , Universität Tübingen
Homepage:		www.uni-tuebingen.de/

Störungen der Funktion der Mitochondrien als ‚Kraftwerke der Zelle’ spielen eine Schlüsselrolle bei Alterungsprozessen und programmiertem Zelltod. Die funktionelle Charakterisierung von genetisch bedingten Formen der Parkinson Krankheit weist auf eine kritische Bedeutung von mitochondrialer Fehlfunktion im Rahmen des Nervenzelltods hin. Im vorliegenden Projekt wird die besondere Bedeutung von Proteinen, die im Rahmen der Parkinson-Krankheit mutiert sind und an der mitochondrialen Schnittstelle wirken, untersucht, um Signalwege im Rahmen der zellulären Stressantwort und molekularen Mechanismen zur Einleitung von Zelltod zu analysieren. Dieses Vorhaben ist eine direkte Weiterentwicklung aus den Ergebnissen der NGFN2-Förderperiode, die einen besonderen Einfluss von  mutiertem Omi/HtrA2 und DJ-1 auf die Mitochondrienfunktion gezeigt haben und zur Identifikation von neuen Interaktionspartnern  in den Mitochondrien geführt haben. Auf der Basis von genetischen Tiermodellen und Zellkulturen (Omi/HtrA2, Mortalin, DJ-1) sollen molekulare Mechanismen der zellulären Stressantwort und der Regulation der Mitochondrienfunktion definiert werden. Die mitochondriale Funktion wird dabei auf verschiedenen Ebenen der Stress-vermittelten Signalkaskade (freie Sauerstoffradikale, mitochondriales Membranpotential, Zelltod) in Abhängigkeit von Veränderungen der Genexpression und verschiedenen toxischen Bedingungen untersucht. Außerdem werden Auswirkungen auf die Form, die Dynamik und  den Transport von Mitochondrien innerhalb der Zelle anhand verschiedener Krankheitsmodelle analysiert. Die pharmakologische Modulation von Autophagie als Mechanismus zum Abbau fehlgesteuerter Mitochondrien wird dabei an Zellkulturen von sog. knockout-Tieren untersucht, denen entweder das Omi/HtrA2- oder das DJ-1-Gen fehlt. Diese Experimente dienen der Identifikation von Mechanismen zur Auslösung von Zelltod bei Alterungsprozessen und Neurodegeneration und erlauben somit die Identifikation und Validierung von neuen therapeutischen Angriffspunkten.




Abbildung:
Mitochondriales Netzwerk am Beispiel einer Bindegewebszelle der Maus.
Mittels sog. ‚Mitrotracker’-Färbung lassen sich die Mitochondrien mit ihren vielfältigen Aufzweigungen und Verbindungen in Bindegewebszellen der Maus darstellen. Dieses Netzwerk ist Voraussetzung für die Gewährleistung der optimalen Energieversorgung der Zelle. Zur besseren Abgrenzung ist der Zellkern mittels sog. ‚Hoechst’-Färbung in blau dargestellt.