Neue Funktionen von Proteinen der BCL-2 Familie in Glioblastomen: Invasivität und Autophagie

Leitung:		Dr. Wilfried Roth
Institut:		DKFZ Heidelberg
Homepage:		www.dkfz.de/apoptosis

Im Rahmen dieses Projektes wurde die funktionelle Bedeutung der Proteine Bcl-2 und Bcl-xL bezüglich der Autophagie – einer Art Selbstverdauung der Zelle – analysiert. Zunächst konnte gezeigt werden, dass das Ausmaß der Autophagie durch Modulation der Expression von Bcl-2 und Bcl-xL nicht beeinflusst wird. Diese Unabhängigkeit der Autophagie von Bcl-2 und Bcl-xL ist eine vielversprechende Grundlage für einen experimentellen Therapieansatz für Glioblastome, dessen Angriffspunkt die Zelltod-inhibierenden Proteine der Bcl-2-Familie darstellen. Eine solche neue Apoptose-basierte Therapieform kann mit dem Bcl-2/Bcl-xL-Inhibitor ABT-737 durchgeführt werden. Ein wichtiges Resultat dieser Studie war der Nachweis einer synergistischen apoptotischen Wirkung von ABT-737 und Bestrahlung, welche in der Behandlung von Glioblastomen eine zentrale Rolle spielt. Hierbei konnten sowohl der Tumorsuppressor p53 als auch das anti-apoptotische Protein Mcl-1 als wichtige negative Faktoren hinsichtlich der Effizienz dieser Kombinationstherapie identifiziert werden. Folglich könnte die antitumorale Wirkung von ABT-737 durch einen begleitenden Mcl-1-antagonisierenden Ansatz gesteigert werden. Die Expression von Mcl-1 wird in Glioblastomzellen u.a. durch den Notch1-Signalweg reguliert. Demzufolge führte die Inhibition von Notch1 zu einer verminderten Mcl-1-Expression und dadurch zu einer erhöhten Sensitivität für ABT-737. Interessanterweise wurden Glioblastomzellen durch die Inaktivierung von Notch1 auch für die Todesliganden-vermittelte (extrinsische) Apoptose sensibilisiert. Die Hemmung des Notch1-Signalweges eröffnet somit die Möglichkeit sowohl die apoptotische Wirkung von ABT-737 zu steigern als auch die extrinsische Apoptoseresistenz der Glioblastomzellen zu überwinden. Weiterhin ist eine Sensibilisierung der Tumorzellen für extrinsischen Zelltod nicht nur hinsichtlich eines experimentell-therapeutischen Einsatzes des Todesliganden TRAIL relevant, sondern auch bezüglich einer effizienten TRAIL-Rezeptor-vermittelten immunlogischen Tumorabwehr. Zusammengefasst wurden in diesem Projekt die molekularen Zusammenhänge zwischen Apoptose und Autophagie sowie die funktionelle Bedeutung der Bcl-2- und Notch1-abhängigen Signalwege weiter aufgeklärt. Die zielgerichtete Auslösung von Apoptose durch Bcl-2-Inhibitoren oder Todesliganden stellt einen aussichtsreichen Ansatz in der experimentellen Behandlung von Hirntumoren dar.