Neue Funktionen von Proteinen der BCL-2 Familie in Glioblastomen: Invasivität und Autophagie

Leitung:		Dr. Wilfried Roth
Institut:		DKFZ Heidelberg
Homepage:		www.dkfz.de/apoptosis

Bcl-2-Proteine sind vor allem bekannt durch ihre zentrale Rolle als Regulatoren des apoptotischen Zelltodes (Typ-1-Zelltod). In Glioblastomen, den häufigsten malignen Hirntumoren, vermitteln die Proteine Bcl-2 und Bcl-xL einen resistenten zellulären Phänotyp, der sich in einer gesteigerten klinischen Resistenz des Tumors gegenüber Bestrahlung oder Chemotherapie auswirken kann. Neuere Daten zeigen, daß Bcl-xL auch die Invasivität von Glioblastomzellen fördern kann. Diese neue Bcl-xL-Funktion wird durch transkriptionelle Effekte vermittelt und ist nicht abhängig von der anti-apoptotischen Wirkung von Bcl-xL. Außerdem wurden Bcl-2 und Bcl-xL in jüngster Vergangenheit als Regulatoren des autophagozytischen Zelltodes charakterisiert (Typ-2-Zelltod). Zudem wird vermutet, daß die Autophagie eine wesentliche Rolle in der Entwicklung und Therapieresistenz von Glioblastomen spielt. Das Ziel unseres Projektes ist es, die neu entdeckten Funktionen von Bcl-2 und Bcl-xL  -  Regulation von Invasivität und Autophagie  -  molekularbiologisch und zellbiologisch in Glioblastomen zu charakterisieren. Außerdem sollen therapeutische Zielstrukturen identifiziert werden, die bei malignen Hirntumoren die Invasivität der Tumorzellen hemmen und autophagozytotischen Zelltod auslösen können. Auf diesen Erkenntnissen aufbauend soll eine Autophagie-induzierende Substanz (Temsirolimus) präklinisch und klinisch für Glioblastome erprobt werden.