NGFN-PLUS
Transcriptional and posttranscriptional modifications
| Leitung: | Dr. Rolf Sprengel | |
| Institut: | Max-Planck-Institut für medizinische Forschung, Heidelberg | |
| Homepage: | http://www.mpimf-heidelberg.mpg.de/groups/sprengel |
In unseren Studien untersuchen wir in Mäusen den Einfluss der L-alpha-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazole-4-Propionate (AMPA) und N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) Rezeptor vermittelten Plastizität auf Lernvorgänge, die auch das Suchtverhalten der Tiere beeinflussen könnten (Bannerman DM et al. 2012, Nature Neuroscience 15, 1153–1159; Sanderson, DJ et al. 2008, Progress in Brain Research 169, 159–178). Der molekulare Aufbau der Rezeptorkomplexe ist dabei entscheidend für deren Funktion bei der erregenden Reizweiterleitung und beim Lernen.
Unsere Analyse von Mäusen, die AMPA Rezeptoren mit der GluA1 Untereinheit nicht ausprägen, lieferten den ersten Beweis, dass die GluA1-haltigen AMPA Rezeptoren wesentlich zur Entscheidungsfindung beitragen, wenn unterschiedliche Gedächtnisinhalte zur Beurteilung der räumlichen Gegebenheiten aus z.B. Kurzeit - und Langzeitgedächtnis gleichzeitig herangezogen werden müssen (Sanderson DJ et al. 2010, Neuropsychologia 48, 2303–2315; Taylor AM et al. 2011, Behav Brain Res 224, 8–14; Sanderson, DJ et al. 2011, Learn Mem 18, 128–131; Sanderson DJ et al. 2011, Learn Mem 18, 181–190, Barkus C et al. 2012, Neuropharmacology 62, 1263–1272).
Auch bei Sucht könnte, mit fortschreitender Abhängigkeit, eine Entscheidung zum emotional ersehnten Drogenkonsums eine Entscheidung zu Gunsten eines rationalen Drogenverzicht immer mehr in den Hintergrund drücken und sich der Drogenkonsums dadurch steigern. Eine suchtinduzierte Veränderung der AMPA und NMDA Rezeptor vermittelten Signalweitergabe könnte diese Verschiebung der Entscheidungsfindung und damit das Suchtverhalten entscheidend steuern (Engblom D et al. 2008, Neuron 59, 497–508). Aber auch eine Modifikation des AMPA Rezeptorkomplexes durch endogene Modulatoren könnten suchtbedingten Verhaltensveränderungen verursachen.
In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. H. Monyer an der Universität Heidelberg / DKFZ konnten wir eine neue Proteinfamilie beschreiben, welche die Effizienz der AMPA Rezeptor vermittelten Reizweiterleitung abändern. Diese membranständigen, endogenenen AMPA Rezeptormodulatoren besitzen eine N-terminale, den Conotoxinen ähnliche Proteindomäne und wurden von uns deshalb als Cystein-Knoten tragende, AMPA Rezeptor modifizierenden Proteinfamilie (CKAMP) beschrieben (Engelhardt von J. et al. 2010, Science 327, 1518–1522).
Im Rahmen dieses Forschungsschwerpunktes entwickeln und untersuchen wir genetisch manipulierte Mäuse, denen das sehr gut untersuchte CKAMP Mitglied, CKAMP44, fehlt und transgene Mäuse, die mehrere Genkopien des CKAMP44 konditional exprimieren, um einen möglichen Einfluss von CKAMP44 beim Lernen und beim Suchtverhalten zu untersuchen.
Unsere Analyse von Mäusen, die AMPA Rezeptoren mit der GluA1 Untereinheit nicht ausprägen, lieferten den ersten Beweis, dass die GluA1-haltigen AMPA Rezeptoren wesentlich zur Entscheidungsfindung beitragen, wenn unterschiedliche Gedächtnisinhalte zur Beurteilung der räumlichen Gegebenheiten aus z.B. Kurzeit - und Langzeitgedächtnis gleichzeitig herangezogen werden müssen (Sanderson DJ et al. 2010, Neuropsychologia 48, 2303–2315; Taylor AM et al. 2011, Behav Brain Res 224, 8–14; Sanderson, DJ et al. 2011, Learn Mem 18, 128–131; Sanderson DJ et al. 2011, Learn Mem 18, 181–190, Barkus C et al. 2012, Neuropharmacology 62, 1263–1272).
Auch bei Sucht könnte, mit fortschreitender Abhängigkeit, eine Entscheidung zum emotional ersehnten Drogenkonsums eine Entscheidung zu Gunsten eines rationalen Drogenverzicht immer mehr in den Hintergrund drücken und sich der Drogenkonsums dadurch steigern. Eine suchtinduzierte Veränderung der AMPA und NMDA Rezeptor vermittelten Signalweitergabe könnte diese Verschiebung der Entscheidungsfindung und damit das Suchtverhalten entscheidend steuern (Engblom D et al. 2008, Neuron 59, 497–508). Aber auch eine Modifikation des AMPA Rezeptorkomplexes durch endogene Modulatoren könnten suchtbedingten Verhaltensveränderungen verursachen.
In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. H. Monyer an der Universität Heidelberg / DKFZ konnten wir eine neue Proteinfamilie beschreiben, welche die Effizienz der AMPA Rezeptor vermittelten Reizweiterleitung abändern. Diese membranständigen, endogenenen AMPA Rezeptormodulatoren besitzen eine N-terminale, den Conotoxinen ähnliche Proteindomäne und wurden von uns deshalb als Cystein-Knoten tragende, AMPA Rezeptor modifizierenden Proteinfamilie (CKAMP) beschrieben (Engelhardt von J. et al. 2010, Science 327, 1518–1522).
Im Rahmen dieses Forschungsschwerpunktes entwickeln und untersuchen wir genetisch manipulierte Mäuse, denen das sehr gut untersuchte CKAMP Mitglied, CKAMP44, fehlt und transgene Mäuse, die mehrere Genkopien des CKAMP44 konditional exprimieren, um einen möglichen Einfluss von CKAMP44 beim Lernen und beim Suchtverhalten zu untersuchen.
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