NGFN-PLUS

Funktionelle Studien mitTransgenen Mausmodellen und Proteomanalyse

Leitung:    Prof. Dr. Andreas Zimmer
Institut: Institut für  Molekulare Psychiatrie, Universitätsklinikum Bonn
Homepage: www.molpsychiatrie.uni-bonn.de
Verhaltensleistungen Neurocan-defizienter Mäuse 

Das extrazelluläre Protein Neurocan (NCAN) vermittelt Zelladhäsion und Migration im Gehirn. Mittels genomweiter Assoziationsstudien wurde der Genlokus dieses Proteins als wichtiges Kandidatengen für psychiatrische Leiden wie der manisch-depressiven Erkrankung identifiziert. Um den der Krankheit zugrundeliegenden Mechanismus besser zu verstehen, haben wir NCAN-defiziente (KO) Mäuse verhaltensbiologisch charakterisiert: NCAN KO Mäuse zeigten Hyperaktivität, reduziertes Angst- und erhöhtes stereotypisches Verhalten. In Depressions-assoziierten Verhaltensparadigmen wiesen NCAN KO Mäuse weniger depressives Verhalten auf. Die Tiere zeigten allerdings eine gestörte Präpulsinhibition, was auf eine reduzierte Filterfunktionen für Umgebungsreize hindeutet und häufig bei schizophrenen Patienten beobachtet wird. NCAN KO Mäuse reagierten zudem sensitiver auf Amphetamin, eine psychotrope Substanz, die die Psyche beeinflusst. Interessanterweise war es möglich, diese Verhaltensdefizite durch eine chronische Lithiumbehandlung zu verbessern. Lithiumpräparate finden bei Patienten mit manisch-depressiven Störungen ebenfalls Anwendung. NCAN KO Mäuse stellen somit einen wichtigen Modellorganismus für die Untersuchung der manisch-depressiven Erkrankung dar.

Die Rolle von D-Serin bei emotionalen und kognitiven Prozessen

In einem weiteren Projekt haben wir die Funktion der Serinrazemase (Srr) bei kognitiven und emotionalen Verhalten der Maus untersucht. Die Srr generiert die Aminosäure D-Serin, die wiederum indirekt an der neuronalen Signaltransduktion im Gehirn beteiligt ist. Bei schizophrenen Patienten treten oft verminderte D-Serin Level und Expressionsunterschiede der Srr im Gehirn auf. Um die Auswirkung von gesteigerten Srr-Level im lebenden Organismus zu untersuchen, haben wir Srr überexprimierende Mäuse (SrrTg) mittels gentechnischer Methoden generiert und anschließend biochemisch, histologisch und verhaltensbiologisch untersucht. Die SrrTg zeigten erhöhte Srr Proteinlevel und D-Serin-Level. Die verhaltensbiologische Charakterisierung ergab ein weniger depressives und teilweise vermindertes Angst-Verhalten. Die Kognitionsleistung der Mäuse blieb jedoch unverändert. Interessanterweise zeigten genetisch unveränderte Wildtyp-Mäuse, die über einen längeren Zeitraum mit D-Serin gefüttert wurden, ein ähnliches Verhalten wie die SrrTg auf. Somit stellt D-Serin eine Substanz zur möglichen Behandlung depressiver und Angst-Störungen dar.


Weitere relevante Internet-Links:
The Biomarkers Consortium
Weitere Teilprojektleiter: