Molekulare Mechanismen der selektiven Neurodegeneration im Morbus Parkinson

Leitung:		Prof. Dr. Birgit Liss                                                                            Prof. Dr. Jochen Roeper
Institut:		Institut für Allgemeine Physiologie, Universität Ulm
Homepage:		http://www.uni-ulm.de/med/

Die Dopamin-ausschüttenden Nervenzellen im Mittelhirn sind nicht gleichstark vom fortschreitenden Zelltod im Verlauf des Morbus Parkinson und seinen chronischen Tiermodellen betroffen. Die Ursache für die unterschiedliche Empfindlichkeit dieser Dopamin-Mittelhirnneurone ist immer noch unklar. Ziel dieses Teilprojekts ist es, funktionelle und molekulare Unterschiede zwischen den unterschiedlich empfindlichen Typen der Dopamin-Neurone zu identifizieren. Im Speziellen soll untersucht werden, wie Parkinson-Triggerfaktoren (z.B. metabolischer und proteasomaler Stress, induziert durch z.B. PARK-Gen-Mutationen oder entsprechende Inhibitoren) die Aktivität und Genexpression von unterschiedlich empfindlichen Dopamin-Neuronen selektiv verändern und schliesslich zu deren selektiven Zelltod führen. Ionenkanäle sind für uns von besonderem Interesse, da für einige dieser Membrantore schon wichtige Rollen im Kontext des selektiven Zelltods von Dopamin-Neuronen in Morbus Parkinson Mausmodellen gezeigt ist. Die Ergebnisse dieser Studien sollen zu einem verbesserten Verständnis des selektiven Neuronensterbens bei Morbus Parkinson beitragen. Durch das Verständnis der Rolle von Parkinsons-Genen (z.B. SNCA, DJ1, Parkin) und Parkinsons-Trigger-Faktoren (z.B. mitochondriale und proteosomale Dysfunktion) im Zusammenspiel mit Ionenkanälen, sollen neue molekulare Mechanismen des Morbus Parkinson identifiziert werden, sowie neue potentielle Targets für die Entwicklung neuartiger Therapeutika/Therapiestrategien molekular definiert werden. Diese Untersuchungen sind auch vor dem Hintergrund der beträchtlichen Rate von Psychosen, die durch die unspezifische dopamimetische Parkinson-Therapie (L-Dopa) induziert werden, von grosser therapeutscher  Bedeutung.

Die Untersuchungen dieses NGFN-plus Teilprojektes werden in enger Kooperation der Arbeitsgruppe Liss an der Universität Ulm (insbesondere zellspezifische Genexpressionsanalysen Maus- und humaner Gewebeproben, sowie in vitro Elektrophysiologie) und der Arbeitsgruppe Roeper an der Universität Frankfurt am Main (insbesondere in vivo und in vitro Elektrophysiologie nach viraler Transfektion oder retragradem Tracing und Immunzytochemie) durchgeführt. Die genetischen Parkinson-Mausmodelle werden unter anderem im Rahmen dieses NGFN-plus Netzwerkes zur Verfügung gestellt (TP Auburger, TP Haas/Winklhofer, TP Wurst). Die Verhaltensanalysen werden in Kooperation mit der NGFN Mausklinik Neuherberg (Hrabe de Angelis), durchgeführt.