NGFN-PLUS

In vivo Glutamat-Spektroskopie im 9.4T Scanner in Kombination mit Mikrodialysen in Nagetieren

Leitung:    Dr. Alexander Sartorius
Institut: ZI Mannheim
Homepage: www.zi-mannheim.de/transl_imaging
Innerhalb des Teilprojektes 15 wurde die Technologie der Glutamat-Spektroskopie (Glu-MRS) auf höchstem Niveau und mit höchstmöglicher Auflösung etabliert. An unserem 9.4 Tesla Hochfeld-Tierkernspintomographen wurden die Konzentrationen von Glutamat, Glutamin und GABA innerhalb von Regionen mit einem Volumen von 12-16 Mikrolitern an lebenden Tieren innerhalb des präfrontalen Kortex (PFC) und dem Hippokampus (HIP) gemessen. Die in klinischen Studien als Goldstandard verwendete Software „LCModel“ übertrugen wir auf unser Tiermodell, wobei zusätzlich ein automatisierter Segmentierungsalgorithmus zur Identifikation verschiedener Gewebekomponenten entwickelt wurde. 8 Ratten wurde innerhalb unseres Tiermodells der Alkoholabhängigkeit durch eine 45tägige Exposition mit Spitzenblutalkoholwerten bis 4g/l abhängig gemacht. Jedes individuelle Tier erhielt 5 konsekutive MRS-Messungen im Tierscanner und zwar zu Beginn, nach Induktion der Abhängigkeit, im akuten und im protrahierten Alkoholentzug und nach 3 weiteren Wochen. Parallel hierzu wurden 9 normale Kontrolltiere identisch spektroskopiert. Mittels LCModel konnten 16 verschiedene Metabolite absolut quantifiziert werden. Unsere ersten Ergebnisse waren vergleichbar mit Resultaten aus klinischen Studien, bei denen ebenfalls reduzierte Konzentrationen von Myoinositol und N-Acetylaspartat und erhöhte Werte von Cholin gefunden wurden. Insbesondere die erhöhten Werte von Glutamat im akuten Entzug passen zu der verbreiteten Hypothese einer glutamatergen Hyperexzitabilität während des Alkoholentzuges. Innerhalb der ersten drei Wochen nach dem akuten Entzug normalisierten sich alle gemessenen Metabolite mit der Ausnahme von Taurin. Ob Taurin ein möglicher „State“ Marker für diese Phase der Alkoholabhängigkeit darstellen könnte, bleibt weiter zu untersuchen.

In einer translationalen Untersuchung zusammen mit den Ergebnissen der innerhalb des gleichen NGFN-Plus Projektes am Zentralinstitut untersuchten alkoholabhängigen Patienten wurde die Glutamat Hypothese der Alkoholabhängigkeit erstmals direkt getestet: Sowohl bei den Patienten als auch bei den im Tiermodell untersuchten Ratten fand sich im akuten Entzug eine signifikant erhöhte (und bei den Patienten mit dem Schweregrad des Entzuges korrelierende) Konzentration von Glutamat im anterioren Cingulum, bzw. im präfrontalen Kortex. Dieses Ergebnis war -passend zum neuronal-astroglialen Glutamat-Glutamin-Shuttle-System- noch deutlicher ausgeprägt im Verhältnis der Glutamat/Glutamin Konzentrationen und normalisierte sich innerhalb der ersten drei abstinenten Wochen.

Somit bieten unsere Daten eine direkte und translationale Unterstützung der Glutamat-Hypothese der Alkoholabhängigkeit und möglicherweise spektroskopische Marker für therapeutische medikamentöse Effekte. Zudem ermöglicht die valide translationale MRS-Messung Möglichkeiten die metabolischen Grundlagen psychiatrischer Erkrankungen besser zu verstehen.