NGFN-PLUS
Bioinformatische Analyse des Parkinson-Syndroms
| Leitung: | Prof. Dr. Andreas Zell | |
| Institut: | Zentrum für Bioinformatik Tübingen der Universität Tübingen | |
| Homepage: | www.cogsys.cs.uni-tuebingen.de |
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) sind ein häufiger Bestandteil der
Suche nach neuen genetischen Risikofaktoren und Biomarkern.
In diesem Teilprojekt wurden moderne Algorithmen des maschinellen
Lernens angewendet, um die bisherigen einfachen statistischen Verfahren
zu erweitern.
In einer Studie, die vier GWAS-Datensätze zur Parkinson-Krankheit nutzte, konnten wir zeigen, dass es prinzipiell möglich ist durch solche Methoden Vorhersagen über das individuelle Erkrankungsrisiko zu machen, abhängig vom Umfang der Datensätze. Hierfür wurde die Software MacLeaps entwickelt, die eine solche Analyse von GWAS-Datensätzen automatisiert und ohne detaillierte Fachkenntnis der Algorithmen erlaubt. In einer weiteren Studie untersuchten und verglichen wir die Leistungsfähigkeit verschiedener Algorithmen auf Datensätzen weiterer Krankheiten, um die bestmöglichen Vorhersagen zu erreichen. Parallel zu diesem Analyseansatz wurde der GWAS Pathway Identifier entwickelt, der bekanntes bioinformatisches Datenbankwissen mit GWAS-Daten verknüpft, um potentiell mit der Krankheit assoziierte Signal- bzw. Stoffwechselpfade zu identifizieren.
Desweiteren wurde im Verlauf dieses Projektes ein Computermodell einer dopaminergen Nervenzelle entwickelt, welches dazu genutzt wurde, um die relevanten Reaktionsflüsse einer an Parkinson erkrankten Zelle zu identifizieren. Hierfür wurden zunächst die wichtigsten Zellreaktionen mit Hilfe der Modellierungssprache SBML definiert. Dabei wurden insbesondere der Dopaminmetabolismus und -transport, oxidativer Stress, lysosomale und proteasomale Abbauprozesse, sowie die Aggregation von alpha-Synuclein und Mitophagieprozesse modelliert. Um den Einfluss bestimmter Reaktionen auf die Zelle genauer bestimmen zu können, wurden verschiedene Experimente durchgeführt, um mittels Flussbilanzanlyse die Stärke der Reaktionen unter diesen Bedingungen zu bestimmen. Das entwickelte Modell ist unter der Modellnummer MODEL1302200000 in der BioModels Datenbank veröffentlicht worden.
Abbildung 1: Screenshot von MacLeaps, auf dem die Ergebnisse einer GWAS-Analyse zu sehen sind.
Abbildung 2: Schema des dopaminergen Nervenzellmodells, welches aus 11 verbundenen Teilmodellen besteht.
In einer Studie, die vier GWAS-Datensätze zur Parkinson-Krankheit nutzte, konnten wir zeigen, dass es prinzipiell möglich ist durch solche Methoden Vorhersagen über das individuelle Erkrankungsrisiko zu machen, abhängig vom Umfang der Datensätze. Hierfür wurde die Software MacLeaps entwickelt, die eine solche Analyse von GWAS-Datensätzen automatisiert und ohne detaillierte Fachkenntnis der Algorithmen erlaubt. In einer weiteren Studie untersuchten und verglichen wir die Leistungsfähigkeit verschiedener Algorithmen auf Datensätzen weiterer Krankheiten, um die bestmöglichen Vorhersagen zu erreichen. Parallel zu diesem Analyseansatz wurde der GWAS Pathway Identifier entwickelt, der bekanntes bioinformatisches Datenbankwissen mit GWAS-Daten verknüpft, um potentiell mit der Krankheit assoziierte Signal- bzw. Stoffwechselpfade zu identifizieren.
Desweiteren wurde im Verlauf dieses Projektes ein Computermodell einer dopaminergen Nervenzelle entwickelt, welches dazu genutzt wurde, um die relevanten Reaktionsflüsse einer an Parkinson erkrankten Zelle zu identifizieren. Hierfür wurden zunächst die wichtigsten Zellreaktionen mit Hilfe der Modellierungssprache SBML definiert. Dabei wurden insbesondere der Dopaminmetabolismus und -transport, oxidativer Stress, lysosomale und proteasomale Abbauprozesse, sowie die Aggregation von alpha-Synuclein und Mitophagieprozesse modelliert. Um den Einfluss bestimmter Reaktionen auf die Zelle genauer bestimmen zu können, wurden verschiedene Experimente durchgeführt, um mittels Flussbilanzanlyse die Stärke der Reaktionen unter diesen Bedingungen zu bestimmen. Das entwickelte Modell ist unter der Modellnummer MODEL1302200000 in der BioModels Datenbank veröffentlicht worden.
Abbildung 1: Screenshot von MacLeaps, auf dem die Ergebnisse einer GWAS-Analyse zu sehen sind.
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