NGFN-PLUS
Identifikation genetischer/epigenetischer Faktoren bei der Alzheimer Krankheit
| Leitung: | Prof. Dr. med. Matthias Riemenschneider | |
| Institut: | Universitätsklinikum des Saarlandes | |
| Homepage: | www.uniklinikum-saarland.de |
Das Vorhaben zielt darauf, ab neue genetische und epigenetische Faktoren bei sporadischen Formen der AD mit Hilfe genomweiter Ansätze zu identifizieren. Hierzu wurden 1. genomweite Assoziationsstudien bei 1.000 Patienten und 1.000 Kontrollen durchgeführt und signifikante Assoziationen anhand unabhängiger Kollektive repliziert, 2. epigenetische DNA-Veränderungen in Hirnmaterial analysiert und 3. Genmutationen in Familien mit AD mittels genomweiter Sequenzierungen exploriert.
Nachdem in verschiedenen AD-Genetik Konsortien fünf neue Risikogene gefunden wurden (Hollingworth et. al., Nat. Genet., 2011), schlossen sich alle Konsortien (EADI, ADGC, GE-RAD, CHARGE) für eine Meta-Analyse zum IGAP Projekt zusammen und konnten nun ba-sierend auf 75.000 Individuen weitere 11 Risikogene der AD identifizieren (Lambert et al. Nat. Genet. 2013, in Druck). Diese Gene bestätigen die Bedeutung der drei identifizierten Pathways: Fettstoffwechsel, Inflammation und Endozytose.
Mittels genomweiter Sequenzierung bei Familien mit autosomal dominanter Alzheimer Krankheit konnte bei zwei Familien Mutationen in zwei neuen Genen identifiziert werden, wobei eine dieser Mutationen auch in anderen AD Kollektiven nachgewiesen werden konnte. Derzeit findet eine funktionelle Charakterisierung dieser Varianten statt.
Die Analyse von epigenetischen Mechanismen bei AD zeigten mehrere interessante Ergeb-nisse: a) deutliche Unterschiede für DNA-Methylierungen in Abhängigkeit von Zelltyp (Neuron vs. Glia) und der Hirnregion, b) genomweit signifikante Methylierungsunterschiede zwischen AD und Kontrollen. Für lösliches Abeta42 als quantitatives Merkmal zeigte sich eine genomweite signifikante Assoziation mit CpGs im Promoter von APH1B, das einen Bestand-teil des Gamma-Sekretase Komplexes darstellt. Funktionelle Untersuchungen zeigten, dass dieser Zusammenhang über eine diskret veränderte Expression von APH1B erfolgte (Gasparoni et al., submitted). Weiterhin wurde die Expression von micro-RNAs im Hirngewe-be untersucht und zwei miRNAs (miRNA-132 und 202) identifiziert, die eine deutliche Herabregulation im Kortex bei AD zeigten. Beide miRNAs scheinen ein Rolle bei Entzün-dungsprozessen und der cholinergen Signaltransduktion zu spielen, die bei AD beeinträchtigt sind.
Nachdem in verschiedenen AD-Genetik Konsortien fünf neue Risikogene gefunden wurden (Hollingworth et. al., Nat. Genet., 2011), schlossen sich alle Konsortien (EADI, ADGC, GE-RAD, CHARGE) für eine Meta-Analyse zum IGAP Projekt zusammen und konnten nun ba-sierend auf 75.000 Individuen weitere 11 Risikogene der AD identifizieren (Lambert et al. Nat. Genet. 2013, in Druck). Diese Gene bestätigen die Bedeutung der drei identifizierten Pathways: Fettstoffwechsel, Inflammation und Endozytose.
Mittels genomweiter Sequenzierung bei Familien mit autosomal dominanter Alzheimer Krankheit konnte bei zwei Familien Mutationen in zwei neuen Genen identifiziert werden, wobei eine dieser Mutationen auch in anderen AD Kollektiven nachgewiesen werden konnte. Derzeit findet eine funktionelle Charakterisierung dieser Varianten statt.
Die Analyse von epigenetischen Mechanismen bei AD zeigten mehrere interessante Ergeb-nisse: a) deutliche Unterschiede für DNA-Methylierungen in Abhängigkeit von Zelltyp (Neuron vs. Glia) und der Hirnregion, b) genomweit signifikante Methylierungsunterschiede zwischen AD und Kontrollen. Für lösliches Abeta42 als quantitatives Merkmal zeigte sich eine genomweite signifikante Assoziation mit CpGs im Promoter von APH1B, das einen Bestand-teil des Gamma-Sekretase Komplexes darstellt. Funktionelle Untersuchungen zeigten, dass dieser Zusammenhang über eine diskret veränderte Expression von APH1B erfolgte (Gasparoni et al., submitted). Weiterhin wurde die Expression von micro-RNAs im Hirngewe-be untersucht und zwei miRNAs (miRNA-132 und 202) identifiziert, die eine deutliche Herabregulation im Kortex bei AD zeigten. Beide miRNAs scheinen ein Rolle bei Entzün-dungsprozessen und der cholinergen Signaltransduktion zu spielen, die bei AD beeinträchtigt sind.
KTT
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