Identifizierung von Gensignaturen im Zusammenhang mit der Sensitivität für Medikamente - Gene Array und Next Generation Sequencing

Jährlich erhalten allein in Deutschland über 70.000 Frauen die Diagnose Brustkrebs, die Erkrankung ist damit die häufigste Krebserkrankung bei Frauen überhaupt. In den letzten Jahren wurde erkannt, dass Brustkrebs nicht als eine einheitliche Erkrankung betrachtet werden darf. Stattdessen lassen sich Brusttumore in mehrere Subtypen unterteilen. Tumore der verschiedenen Gruppen unterscheiden sich dabei zum Teil stark in der Krankheitsprognose sowie ihrem Ansprechen auf lokale und systemische Therapien. Die Grundlage für diese Unterschiede liegen im Expressionsprofil bestimmter Gene, und damit verbunden der Menge an gebildeten Proteinen. Die Unterteilung in die Subtypen geschieht heute aufgrund solcher ausgewählter Gene als Biomarker. Als Biomarker bezeichnet man allgemein ein Merkmal, welches charakteristisch für einen bestimmten biologischen oder pathologischen Prozess (z.B. einer Erkrankung) ist. Molekulare Biomarker in engerem Sinne sind definiert als Merkmale, welche auf Ebene des Erbguts (Genom = DNA) und genetischer/biochemischer Prozesse (Expression = RNA oder Protein) bestimmt werden können. Prognostische Marker erlauben dabei eine Vorhersage des Krankheitsverlaufs, während prädiktive Marker das Ansprechen des Tumors auf bestimmte Therapien vorhersagen.

In unserem Teilprojekt sollten neue molekulare Biomarker identifiziert werden, welche eine bessere prognostische Aussage erlauben bzw. in der Therapieentscheidung unterstützen. Der Beitrag dieses Projektes bestand in der Erstellung, Analyse und Interpretation von genomweiten Genexpressionsmustern aus Mammakarzinom-Gewebeproben und Normalgewebe. Die Bestimmung der Genexpression wurde mittels Hochdurchsatzsequenzierung durchgeführt. Dabei handelt es sich um ein hochsensitives Verfahren, welches die Identifikation bislang unbekannter Marker erlaubt. Hierzu wurden zunächst Methoden zur Aufarbeitung von klinischem Probenmaterial etabliert, um eine sensitive und reproduzierbare Analyse der genetischen Signatur (=Expression aller Gene der Tumorzellen) zu gewährleisten. Aus den erstellten Sequenzdaten wurden durch optimierte bioinformatische Algorithmen tumorspezifische Expressionssignaturen analysiert und validiert, um Kandidaten, die als prognostische bzw. prädiktive Biomarker dienen können, zu identifizieren. Diese Biomarker-Kandidaten stellen die Grundlage für die Entwicklung neuer diagnostischer Testsysteme dar, die eine auf die individuelle Patientin optimal abgestimmte Therapie ermöglichen.