Identifizierung von Genen, die zur polygenen Adipositas der Maus beitragen

Leitung:		Prof. Dr. Annette Schürmann
Institut:		Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam Rehbrücke
Homepage:		www.dife.de

Adipositas (krankhaftes Übergewicht) ist die wichtigste Komponente des Metabolischen Syndroms, das zudem durch Insulinresistenz, Fettstoffwechselstörung und Bluthochdruck gekennzeichnet ist. Sie basiert auf einer polygenen Veranlagung (mehrere Genvarianten), die durch komplexe Interaktionen der einzelnen Genvarianten untereinander und mit äußeren Faktoren (insbesondere fettreiche Ernährung) charakterisiert ist. Ziel ist es, Kandidatengene für die humane Adipositas u.a. als patentierbare Targets für eine therapeutische Intervention zu identifizieren sowie Gen-Gen und Gen-Diät-Interaktionen zu definieren. Auf der Basis von Ergebnissen, die wir mittels genomweiter Analysen in einem polygenen adipösen Mausmodell gewonnen haben, sollen noch unbekannte Adipositasgene aufgespürt werden. Im Rahmen des bisher geförderten Projekts wurden 16 chromosomale Abschnitte (QTL, quantitative trait loci) lokalisiert, die mit dem Metabolischen Syndrom (Adipositas, Insulinresistenz, Lipidstoffwechselstörungen und Glucoseintoleranz) assoziierten. Die Kombination paralleler Strategien führte zur Identifizierung und funktionellen Charakterisierung von drei Adipositasgenen (dem Cholesterintransporter ABCG1, dem Rezeptor Nmu2R und dem Adipositasuppressor TBC1D1). Zur Bereitstellung weiterer Adipositasgene sollen rekombinant kongene Mauslinien generiert und charakterisiert werden, die kleine, definierte Segmente von Adipositas-QTL auf einem schlanken genetischen Hintergrund tragen. Es werden zudem Feinkartierungen mittels 250k Scan vorgenommen, Haplotypenkarten erstellt und Expressionanalysen durchgeführt. Darüber hinaus werden die in humanen Studien identifizierten Adipostasgene in den polygenen Mausmodellen untersucht, um funktionelle Evidenzen für ihren Beitrag bei der Entwicklung der Adipositas zu gewinnen. Dazu werden die orthologen Gene sequenziert und ihre Expression in den für die Energiehomeostase relevanten Geweben (Fettgewebe, Leber, Hypothalamus) der polygenen Mauslinien untersucht, die unter verschiedenen Diäten gehalten wurden.