Plattform für genbasiertes Datamining und genetische Epidemiologie

Leitung:		Prof. Dr. Roland Eils, Prof. Dr. Andreas Zimmer
Institut:		DKFZ Heidelberg, Universität Bonn
Homepage:		www.dkfz-heidelberg.de/ibios

Plattform für genbasiertes Datamining
Für die verschiedenen genetischen und transkriptionellen Informationen zu Alkoholkonsum und Suchtverhalten wird eine Datenbank aufgebaut. Um integrierte Analysen zu ermöglichen, werden in der Datenbank die Informationen über experimentelle Platformen und Speziesgrenzen (Maus, Ratte, Mensch) hinweg vereinheitlicht. Die so vorbereiteten Daten werden anschließend in diesem Subprojekt analysiert und dem Subprojekt 3 ("Computational Modelling", Matthäus, Jäger) zur weiteren Verarbeitung zur Verfügung gestellt, um Computermodelle zur Simulation der zugrundeliegenden molekularen Netwerke, Progressionsmodelle und Modelle zum Therapieerfolgs zu entwickeln. Mit Hilfe der Plattform werden neue Netzwerke von molekularen Kandidaten, die beteiligten neurochemischen Systeme und Signaltransduktions- und Stoffwechselwege untersucht, die für die Entstehung der Alkoholabhängigkeit mit verantwortlich sind. Kandidatengene werden durch funktionsgesteuerte Analysen definiert. Außerdem werden basierend auf der Analyse der transkriptionellen Regulation die zu Grunde liegenden regulatorischen Netzwerke untersucht. Durch die Analyse von genetischen Aberrationen werden die genetischen Veranlagungen für Suchtverhalten untersucht. Kandidaten werden über eine integrierte Analyse von verschiedenen Organismen und verschiedene Datentypen (Genexpression, genetischer Hintergrund, Mutationen) ermittelt und diese Kandiaten und die beteiligten molekularen Netzwerke und neurochemischen Systeme in genetischen Tiermodellen validiert (Schu?tz, Wurst, Deusing, Zimmer, Bartsch, Spanagel; SP4-8). Anschließend werden validierte Kandidaten auch in humangenetischen Studien weiter untersucht (SP10 und 12, Rietschel, Nöthen, Dahmen, Wichmann).

Plattform für genetische Epidemiologie
Für die systematische und hypothesenfreie Erkennung von genetischen Risikovarianten in komplexen Erkrankungen sind genomweite Assoziationsstudien (GWAS) besonders geeignet. Bei einem typischen Fall-Kontroll-Design mit 500 bis 2 000 Individuen in beiden Gruppen werden 500 000 bis 1 000 000 SNP-Marker (häufige Variationen einzelner Basenpaare in Genom) für jede Probe durch Mikroarrays erhoben. Dieser Ansatz wird in SP11 und SP12 basierend auf einem strikten Versuchsdesign auf Grundlage von umfassenden statistischen Poweranalysen zur Entdeckung und Charakterisierung von Genen, die für die Entstehung der Erkrankung relevant sind, angewendet.