Validierung der Decoy Oligodesoxynukleotid-Medikamentenkandidaten in Herzinsuffizienzmodellen

Leitung:		Prof. Dr. Markus Hecker
Institut:		Institut für Physiologie und Pathophysiologie, Universität Heidelberg
Homepage:		www.rzuser.uni-heidelberg.de/~bn2/hecker

Teilprojekt 2 der Innovationsallianz beschäftigt sich mit der in vitro und in vivo-Validierung der in Teilprojekt 1 entwickelten Decoy Oligodesoxynukleotide (ODN) gegen drei verschiedene Transkriptionsfaktoren als potentielle Herzinsuffizienztherapeutika. Der Einsatz dieser Nukleinsäurebasierten Pharmaka stellt ein innovatives Konzept zur therapeutischen Beeinflussung der Expression krankheitsrelevanter Gene dar, indem spezifisch der Transkriptionsfaktor blockiert wird, der für die aberrante Expression dieser Gene primär verantwortlich ist. Ziel des Teilprojekts 2 ist es sowohl auf zellulärem Niveau in vitro wie auch in geeigneten tierexperimentellen Herzinsuffizienzmodellen in vivo den Nachweis zu erbringen, dass die Decoy ODNs spezifisch und effizient die Aktivität ihres Zieltranskriptionsfaktors blockieren und damit die fehlgesteuerte Genexpression. Dabei kümmert sich die Arbeitsgruppe neben der Erstellung eines Zielgen-Expressionsprofils für jeden der drei Transkriptionsfaktoren in kultivierten Herzmuskelzellen und kardialen Fibroblasten vor allem um den in vitro-Nachweis der Wirksamkeit der ausgewählten Decoy ODNs. Dabei werden auch Parameter wie die optimale Dosierung und Einwirkzeit ermittelt. Darüber hinaus stehen der Arbeitsgruppe zwei relevante Herzinsuffizienzmodelle in Wildtyp-Mäusen zur Verfügung (Drucküberlastung, experimentell induzierter Herzinfarkt), um die in vivo-Wirksamkeit der Decoy ODNs zu bestätigen. In diesem Zusammenhang kooperiert Teilprojekt 2 eng mit Teilprojekt 3, das eine systemische zellspezifische Methode für die Applikation dieser Nukleinsäuren entwickelt und Delta-Sarcoglycan-defiziente Mäuse als weiteres genetisches Herzinsuffizienzmodell zur Verfügung stellt.