Genomweite Assoziationsanalyse der Migräne ohne Aura und funktionelle Charakterisierung der Krankheits-assoziierten Allele

Leitung:		Prof. Dr. Martin Dichgans
Institut:		LMU München, Klinikum Großhadern, Neurologische Klinik und Poliklinik
Homepage:		www.neurogenetik.de

Die Migräne ist eine häufige und schwere primäre Kopfschmerzerkrankung. Mit einer Prävalenz von 15% zählt sie zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Mehr als 2/3 der Patienten leiden an einer Migräne ohne Aura (MO), d.h. ohne begleitende neurologische Reiz- oder Ausfallsymptome. Große epidemiologische Arbeiten haben die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Migräne nachgewiesen. Verglichen mit der Normalbevölkerung haben Verwandte ersten Grades von Patienten mit MO ein 1,9fach erhöhtes Risiko, selbst an einer MO zu erkranken. Unsere Hypothese lautet, daß sowohl häufige als auch seltene Polymorphismen im menschlichen Genom zur individuellen Suszepitibilität für Migräne beitragen. 

In einem ersten Schritt
(i) werden wir in einer Kohorte von mindestens 750 Patienten mit MO eine Genomweite Assoziationsstudie (WGA) durchführen, um Regionen zu identifizieren, welche Risikovarianten beinhalten.  Die Patienten werden über spezialisierte Kopfschmerzzentren rekrutiert und  mittels einer persönlichen Untersuchung und eines ausführlichen, validierten Fragebogens phänotypisiert.

In einem zweiten Schritt
(ii) werden die in der initialen WGA identifizierten genomischen Regionen in weiteren Patientenkollektiven validiert werden; hier wird auf die besten derzeit verfügbaren Migräne-Kohorten zurückgegriffen werden. 

Unser Projekt ergänzt sich mit Subprojekt P1, das die Migräne mit Aura (MA) untersucht. Das genaue Verhältnis zwischen MO und MA ist augenblicklich weder in pathophysiologischer noch in genetischer Sicht geklärt. Hiervon ausgehend werden die in den MO-Kollektiven identifizierten Varianten auch in den MA-Kollektiven untersucht werden und umgekehrt. Darüberhinaus ist geplant, die Daten aus den MO- und MA-WGAs, welche die gleichen technischen Plattformen verwenden, zu kombinieren, um Polymorphismen zu identifizieren, welche mit Migräne allgemein assoziiert sind.

In einem letzten Schritt
(iii) werden die vielversprechendsten genetischen Varianten aus i) und ii) hinsichtlich ihrer funktionellen Relevanz in Zellkultur- und Tiermodellen untersucht; die hierfür erforderlichen technischen Grundlagen werden über andere Teilbereiche zur Verfügung gestellt.

Zusammengefasst soll die Identifizierung und Charakterisierung von Genen, welche bei der MO eine Rolle spielen, das Verständnis für diese häufige Erkrankung verbessern und zur Entwicklung neuer diagnostischer, prophylaktischer und therapeutischer Möglichkeiten beitragen.