Systematische Hochdurchsatzanalysen von Mutationen bei der Entstehung von Tumoren

Leitung:		PD Dr. Roman Thomas
Institut:		Max-Planck-Institut für Neurologische Forschung und Centrum für Integrierte Onkologie Köln – Bonn & Klinik I für Innere Medizin, Universität zu Köln
Homepage:		www.mpin-koeln.mpg.de

Fokus dieses Teilprojektes ist die Analyse von Mutanten bei der Entstehung von Tumoren in einem zellulären System. Hierbei wird eine Kollektion von mindestens 100 verschiedenen Mutanten untersucht, die Mutationen in einem Gen besitzen, dass prevalent für die Onkogenese ist. Dazu zählen Gene für Rezeptor Tyrosine Kinasen (RTKs), Mitglieder der Ras Familie (kleine GTPasen), der Serin-Threonin Kinasen oder Lipid Kinasen. Ergebnisse dieser Studien werden Abhängigkeiten verschiedener Signaltransduktionswege erkennen lassen und damit Grundlagen zur Entwicklung neuer Medikamente darstellen. Neuere Studien haben das gemeinsame Auftreten dominanter Mutationen in Onkogenen gezeigt. Unser Ziel ist es das Zusammenspiel dieser Onkogene bei der Tumorentstehung aufzudecken. Signaltransduktionswege, die bekannt sind an der Tumorgenese beteiligt zu sein wie Ras/ Raf/ Mek/ Erk-, der Pi3-Kinase/ Akt-, und der mTOR-Signalweg werden auf gemeinsam genutzte Wege und damit zenrtrale Teile der Signaltransduktionskette zur Onkogense hin untersucht. Die Zusammenführung der genetischen Daten aus den Krebsgenom-Sequenzierungsprojekten mit den Ergebnissen unseren Studien ermöglicht die Übersetzung der gesammelten Informationen in ein funkionelles Bild. Ein zentraler Aspekt unseres Teilprojektes ist daher die Vernetzung dieser Datenquellen und die Analyse somatischer Mutationen in Tumoren im Hochdurchsatz zu ermöglichen. Basierend auf diesen Ergebnissen werden wir eine Kollektion von Zellen mit neuen Mutantionen herstellen, die für weitere Analysen der an der Onkogenese beteiligten Signalwege und Pertubierungsexperimente zur Verfügung stehen. Die Summe der Ergebnisse stellt die Basis zur Entwicklung neuer zielgerichteter Krebstherapeutika dar und hilft angepasste klinische Studien anzulegen. Die Entdeckung der gemeinsamen und individuellen Signalwege der Onkogenese können neue Ziele hervorbringen für die heute schon Therapeutika zur Verfügung stehen, aber deren Wechselwirkungen mit anderen Krebs-relevanten Genen bis jetzt noch unbekannt sind. Ein prominentes Beispiel hierfür ist die Aktivierung von Pi-3- Kinase oder Mek-Erk Kaskade bei Anwesenheit einer Mutation im KRAS-Gen. Dieses Ergebnis zeigt die dringende Notwendigkeit zur Entwicklung eines Medikamentes zur Inhibition der Pi-3- oder Mek-Kinase um Patienten mit KRAS-mutiertem Lungentumor adäquat behandeln zu können.