Die physiologische Funktion von BACE1 – ist BACE1 ein geeignetes Therapie-Ziel?

Leitung:		Prof. Dr. Christian Haass                                                                      Dr. Alistair N. Garratt
Institut:		Ludwig-Maximilians-Universität, München
Homepage:		www.biochemie.abi.med.uni-muenchen.de

Das Amyloid-beta (A-beta) Peptid spielt eine zentrale Rolle in der Pathologie der Alzheimerschen Erkrankung. Es entsteht durch die Prozessierung des Alzheimer-Precursor-Proteins (APP) mittels zweier molekularer Scheren, sogenannter Proteasen, die β- und gamma- Sekretasen. Inhibition dieser Sekretasen ist einer der am meisten versprechenden Therapieansätze. Allerdings müssen mögliche Nebenwirkungen aufgrund der physiologischen Funktionen der Proteasen in Betracht gezogen werden. Die physiologische Funktion der beta-Sekretase, BACE1, war bis vor kurzem ungeklärt, auch eine Nullmutation in der Maus zeigte keinen spezifischen Phänotyp. Aufgrund dieser Erkenntnisse galt BACE1 als Hauptziel bei der Wirkstoffentwicklung für die Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung. Wir konnten kürzlich zeigen, dass BACE1 essentiell für die Regulierung der Myelinisierung (elektrischer Isolierung) peripherer Neurone durch eine Isoform (type III) von Neuregulin-1 (NRG1) ist. NRG1 ist nicht nur für die Myelinisierung des peripheren Nervensystems wichtig, sondern auch für die Entwicklung und Funktion des zentralen Nervensystems. Ziel des Projektes ist daher, die Funktion von BACE1 durch genetische Methoden und Inhibitorbehandlung in der Maus, sowohl in der Entwicklungsphase als auch bei adulten Mäusen zu untersuchen, und so mögliche Nebenwirkungen einer Behandlung mit BACE1 Inhibitoren abzuschätzen.






Abbildung:
Neuregulin-1-Isoformen werden durch BACE1 gespalten und aktiviert
Neuregulin-1 (NRG1) ist ein an der Zelloberfläche lokalisiertes Protein, das in verschiedenen Isoformen vorkommt, hier schematisch dargestellt, und das eine Schnittstelle für BACE1 enthaltet (roter Pfeil). NRG1 sowie BACE1 werden im gesamten Nervensystem exprimiert. Spaltung durch BACE1 resultiert in einer Freisetzung der Type-I und Type IV-Isoformen von der Zelloberfläche (horizontaler schattierter Balken), zum Beispiel in den synaptischen Spalt, während Type III an der Zelloberfläche durch eine N-terminalen hydrophobischen Bereich (Hy) innerhalb einer Cystein-reichen-Domäne verankert bleibt. Die zytoplasmatische Domäne von NRG1 kann nach der Spaltung auch innerhalb der Zelle freigesetzt werden. Abkürzungen: Ig, Immunoglobulin; glyco, glykosiliert; EGF, epidermal growth factor-ähnlich; Hy, hydrophobisch; CRD, Cystein-reiche-Domäne.