NGFN-PLUS

In vivo Analyse der funktionellen APP-Domänen

Leitung:    Prof. Dr. Ulrike Müller
Institut: Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie
Homepage: www.uni-heidelberg.de/institute
Das β-Amyloid-Prekursorprotein APP spielt als Vorläufer des β-Amyloidpeptids, welches sich im Gehirn von Alzheimerpatienen ablagert, eine zentrale Rolle für die Alzheimerpathogenese. In den letzten Jahren wurden die Mechanismen der Aβ-Produktion durch Sekretasespaltung intensiv untersucht. Im Gegensatz hierzu ist die zellbiologische/physiologische Funktion von APP und insbesondere die Frage ob ein Funktionsverlust von APP zur Alzheimerpathogenese beiträgt, nach wie vor unzureichend verstanden.
Hierbei sind es im wesentlichen zwei Herausforderungen, welche die in vivo Analyse komplizieren:
(i) die genetische und funktionelle Redundanz durch APP-homologe Proteine (APLPs = APP-like proteins APLP1 und APLP2) und
(ii) die komplexe proteolytische Prozessierung, die mindestens 7 verschiedene Polypeptide (APPsα, APPsβ, Aβ, p3, CTFα, CTFβ, AICD)  generiert.
Bei APP und den verwandten APLPs handelt es sich somit um hochkomplexe Moleküle, wobei dem unprozessierten an der Plasmamembran lokalisierten APP-FL und den verschiedenen Spaltprodukten distinkte Funktionen zukommen. Untersuchungen der letzten Jahre zeigten, dass neben der Aβ-Akkumulation auch Veränderungen in der relativen Menge der verschiedenen Spaltprodukte (z.B. eine Reduzierte Menge an APPsα) zur Alzheimerpathogenese beitragen. Die APP-prozessierenden Sekretasen stellen zentrale Angriffspunkte der pharmakologischen Alzheimertherapie dar. Um die Konsequenzen der pharmakologischen Inhibition/Modulation der APP-Prozessierung abzuschätzen ist es daher essentiell die spezifischen physiologischen Funktionen der APP/APLPs und ihrer jeweiligen Spaltprodukte besser zu verstehen. In Rahmen dieses Projects sollen daher die in vivo Funktionen verschiedener distinkter APP-Domänen untersucht werden.
Hierzu bedienen wir uns neuartiger Mausmodelle die domänenspezifische APP-Varianten exprimieren (z. B. Ring et al., 2007). Diese Arbeiten sollten wichtige Beiträge zum Verständnis der APP Funktion(en) liefern und sind von unmittelbarer klinischer Relevanz für therapeutische Interventionen.



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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg: