NGFN-PLUS
siRNA-basierte Therapie im Parkinson Modell-System
| Leitung: | Prof. Dr. Günter U. Höglinger | |
| Institut: | Translational Neurodegeneration, Technische Universität München | |
| Homepage: | www.neurokopfzentrum.med.tum.de |
Die Parkinson Krankheit ist die häufigste neurodegenerative Bewegungsstörung. Es besteht großes Interesse an der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze um den Krankheitsprogress zu stoppen. Dafür ist ein vertieftes Verständnis der Mechanismen nötig, die zur Degeneration der betroffenen Nervenzellen führen. Alpha-Synuclein ist der Hauptbestandteil der bei der Parkinson Krankheit auftretenden intraneuronalen Eiweiß-Einschlüsse, Lewy Körperchen genannt. Fünf bekannte Mutationen und Multiplikationen im alpha-Synuclein Gen führen zu seltenen hereditären Formen der Parkinson Krankheit. Die molekularen Mechanismen, über die alpha-Synuclein die Nervenzellen schädigt, sind unzureichend verstanden. Deren Erforschung war in der Vergangenheit durch inadäquate Modellsysteme eingeschränkt.
Um diese Limitationen zu überschreiten, haben wir ein neues Modellsystem entwickelt, in dem wild-typ alpha-Synuclein bei menschlichen, postmitotischen, dopaminergen Nervenzellen einen Degenerationsprozess auslöst. Die RNA Interferenz (RNAi) Technik ist eine sehr hilfreiche molekulare Methode um die Funktion individueller Gene zu untersuchen. Die Methodik beruht auf der Fähigkeit kleiner doppelsträngiger RNA Moleküle (kleine interferierende RNAs, small interfering RNAs (siRNAs)), die Expression von Genen spezifisch zu unterbinden, deren mRNA identische Sequenzen wie die siRNA enthalten. Die Methodik kann in vitro und in vivo eingesetzt werden und steht in Form von Bibliotheken zur Verfügung, welche Hochdurchsatz-Untersuchungen bis hin zu Genom-weiten Untersuchungen ermöglichen. Wir haben eine Genom-weite Hochdurchsatzuntersuchung mit der RNAi Methode in dem neuentwickelten Zellkulturmodell der Parkinson Krankheit durchgeführt und so Schlüsselelemente der molekularen Kaskade identifiziert, welche zur Neurodegeneration führt. In weiterführenden Arbeiten werden die identifizierten Gene als Kandidaten für Zielstrukturen untersucht, um neuroprotektive Therapien für Parkinson Patienten zu entwickeln.
Um diese Limitationen zu überschreiten, haben wir ein neues Modellsystem entwickelt, in dem wild-typ alpha-Synuclein bei menschlichen, postmitotischen, dopaminergen Nervenzellen einen Degenerationsprozess auslöst. Die RNA Interferenz (RNAi) Technik ist eine sehr hilfreiche molekulare Methode um die Funktion individueller Gene zu untersuchen. Die Methodik beruht auf der Fähigkeit kleiner doppelsträngiger RNA Moleküle (kleine interferierende RNAs, small interfering RNAs (siRNAs)), die Expression von Genen spezifisch zu unterbinden, deren mRNA identische Sequenzen wie die siRNA enthalten. Die Methodik kann in vitro und in vivo eingesetzt werden und steht in Form von Bibliotheken zur Verfügung, welche Hochdurchsatz-Untersuchungen bis hin zu Genom-weiten Untersuchungen ermöglichen. Wir haben eine Genom-weite Hochdurchsatzuntersuchung mit der RNAi Methode in dem neuentwickelten Zellkulturmodell der Parkinson Krankheit durchgeführt und so Schlüsselelemente der molekularen Kaskade identifiziert, welche zur Neurodegeneration führt. In weiterführenden Arbeiten werden die identifizierten Gene als Kandidaten für Zielstrukturen untersucht, um neuroprotektive Therapien für Parkinson Patienten zu entwickeln.
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