Genetische Grundlagen der Levetirazetam Pharmakoresistenz und Nebeneffekte bei Epilepsie-Patienten

Leitung:		Prof. Dr. Susanne Schoch McGovern
Institut:		Institut für Neuropathologie, Bonn
Homepage:		http://www.meb.uni-bonn.de/neuropath/

Pharmakoresistenz und Nebenwirkungen von Antiepileptika (AE) sind substanzielle Probleme der Epilepsie-Therapie. Mit der Identifizierung des synaptischen Vesikel-Proteins SV2A als hochaffinen Bindungspartner des AE Levetirazetam (LEV) wurde die Präsynapse als Zielort für AE bedeutsam. Für viele Patienten ist LEV eine exzellente Behandlungsoption. Jedoch treten in bis zu 8% der LEV-behandelten Patienten Nebenwirkungen auf, die zum Behandlungsabbruch führen. Wir haben in diesem Projekt die genetischen Grundlagen der a priori Pharmakoresistenz und der Nebenwirkungen auf LEV untersucht. Hierbei konnten wir die folgenden wesentlichen Ergebnisse erzielen: Durch eine Sequenzanalyse des SV2A-Gens haben wir ausgeschlossen, dass Allelvarianten in diesem Gen mit der Pharmakoresponse assoziiert sind. Mittels Genom-weiter Analysen konnten wir eine Allelvariante identifizieren, die mit dem Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen bei der Einnahme von LEV assoziiert ist. Weiterhin wurden durch diesen Ansatz auch mehrere Allelvarianten gefunden, die mit der Pharmakoresponse auf LEV korrelieren. Gemeinsam mit den Projekten Becker, Beck, Nöthen und Cichon konnten wir in hippokampalem Gewebe, das durch Epilepsiechirurgische Eingriffe erhalten wurde, Veränderungen in der Expression distinkter mRNAs nachweisen, die mit der a priori Pharmakoresistenz assoziiert sind. Diese Veränderungen treten gehäuft in Synapsen-assoziierten Genen auf. Weiterhin konnten Allelvarianten identifiziert und funktionell verifiziert werden, die direkt mit der mRNA Expression korreliert sind (eQTLs). Die Ergebnisse unsere Untersuchungen bilden die Grundlage für weitere Studien zur Entwicklung neuartiger AE, welche die Behandlung mit AE effizienter sowie kostengünstiger gestalten werden.