NGFN-PLUS

MLL Translokationen: Fusionsproteine und Stammzellprogramm

Leitung:    Prof. Dr. Rolf Marschalek
Institut: Institut für Pharmazeutische Biologie, Goethe-Universität Frankfurt/Main, Biozentrum
Homepage: www.pharmazie.uni-frankfurt.de/PharmBiol/Marschalek
Unsere Forschung beschäftigt sich mit der chromosomalen Translokation t(4;11), die mit einer akuten proB lymphoblastischen Leukämie bei Säuglingen und Kleinkindern einhergeht. Diese Form der Leukämie ist sehr schlecht zu behandeln und betroffene Patienten zeigen ein sehr schlechtes Überleben. Durch die Translokation entstehen die Fusionsgene MLL-AF4 und AF4-MLL.
In den letzten Jahren unserer Forschungsarbeiten haben wir versucht klinische und Labor- Forschung so zu kombinieren, dass wir die Vorgänge in Tumorzellen besser verstehen können. Wir haben dazu Genexpressionsstudien an t(4;11)-Leukämiezellen durchgeführt. Diese initiale Studie zeigte, dass alle t(4;11)-Patienten distinkte Gensignaturen aufweisen. Dann wurden mithilfe eines neuen Computerprogramms die klinischen mit den Labordaten korreliert. Dabei konnten wir zeigen, dass sich die vermeintlich einheitliche Kohorte in 2 Untergruppen zergliedert. Dies war ein erster Hinweis auf unterschiedliche genetische Programme in dieser Leukämieform [1]. Zudem zeigten alle Patienten noch eine 'core signature' von ca. 200 Genen, die in jedem der untersuchten Patienten dereguliert war. Diese "core signature" war nahezu identisch zu der Signatur die wir im t(4;11)-Mausmodell nachweisen konnten [2], nachdem wir in murinen Stammzellen das humane AF4-MLL Fusiongen exprimierten.
Ein weiterer Aspekt unserer Arbeit knüpfte an eine Entdeckung unserer Gruppe an, dass nämlich Leukämiezellen bestimmte Schlüsselgene der embryonalen Stammzellen (NANOG, OCT4) exprimieren können [3]. Deshalb wurde die NANOG-Genfamilie in verschiedenen Leukämiezellen untersucht. Dabei konnten wir zeigen, dass Leukämiezellen das NANOG2 Gen reaktivieren. Dies könnte einer der Mechanismus sein, wie Tumorstammzellpool entsehen können [4].
Zuletzt haben wir uns mit den epigenetischen Mechanismen der t(4;11)-Zellen beschäftigt. Dabei konnten wir zeigen, dass t(4;11)-Leukämiezellen in erster Linie durch 2 onkogene Mechanismen angetrieben werden: (1) ektope Aktivierung der transkriptionellen Elongation durch P-TEFb Hyperaktivierung, und (2) expandierende Histonsignaturen in transkribierten Genbereichen (H3K4me3 and H3K79me2/3) [5]. Beide Mechanismen generieren sich aus der Anwesenheit des AF4-MLL Fusionsproteins.
Diese Arbeiten haben uns neue Einblicke in onkogene Mechanismen gewährt. Nicht Punktmutationen sondern elementare Veränderung in der Epigenetik sind anscheinend das onkogene Prinzip. Diese Daten wurden in einem Übersichtsartikel veröffentlicht [6].

Referenzen:

1.    Trentin L, Girodan M, Dingermann T, Basso G, te Kronnie G, Marschalek R (2009). Two independent Gene signatures in pediatric t(4;11) acute lymphoblastic leukemia patients. Eur J Haematol 83, 406-419.

2.    Bursen A, Schwabe K, Rüster B, Henschler R, Ruthardt M, Dingermann T, Marschalek R (2010). AF4-MLL is capable of inducing ALL in mice without requirement of MLL-AF4. Blood 115, 3570-3579.

3.    Gaussmann A, Wenger T, Eberle I, Bursen A, Bracharz S, Herr I, Dingermann T, Marschalek R (2007). Combined effects of the two reciprocal t(4;11) fusion proteins MLL AF4 and AF4 MLL confer resistance to apoptosis, cell cycling capacity and growth transformation.Oncogene 26, 3352-3363.

4.    Eberle I, Pless B, Jacobi M, Dingermann T, Marschalek R (2010). Transcriptional properties of human NANOG1 and NANOG2 in acute leukemic cells. Nucl Acids Res 38, 5384-5395.

5.    Benedikt A, Baltruschat S, Scholz B, Bursen A, Arrey TN, Meyer B, Varagnolo L, Müller A, Karas M, Dingermann T, Marschalek R (2011). The leukemogenic AF4-MLL fusion Protein causes P-TEFb kinase activation and altered epigenetic signatures. Leukemia 25, 135-144.

6.    Marschalek R (2011). Mechanisms of leukemogenesis by MLL fusion proteins. Br J Haematol 152, 141-154.


Weitere relevante Internet-Links:
Diagnostic Center of Acute Leukemia DCAL
Forschergruppe "Pathologische Genprodukte und ihre Wirkmechanismen"
Goethe Universität Frankfurt am Main