MLL Translokationen: Fusionsproteine und Stammzellprogramm

Leitung:		Prof. Dr. Rolf Marschalek
Institut:		Institut für Pharmazeutische Biologie, Goethe-Universität Frankfurt/Main, Biozentrum
Homepage:		www.pharmazie.uni-frankfurt.de/PharmBiol/Marschalek

Chromosomale Translokationen des MLL Gens sind mit Akuten Leukämien (AML und ALL) bei Kindern und Erwachsenen korreliert. Die häufigste genetische Veränderung des MLL Gens ist die chromosomale Translokation t(4;11)(q21;q23), die man bei ca. 40% aller ALL-Patienten mit einer MLL Translokation diagnostiziert (Meyer, 2009). Da die Behandlung von t(4;11)-Leukämien mit einer sehr schlechten Prognose verbunden ist, ist es notwendig, die Krankheitsmechanismen dieser Erkrankung aufzuklären. Zu diesem Zweck wurde in den vergangenen Jahren sowohl in vitro (Gaussmann et al., 2007) als auch in vivo Modelle (Bursen, eingereicht) der t(4;11) Leukämie von uns etabliert, um verschiedene Aspekte dieser Erkrankung zu studieren. In diesen Modellsystemen konnte wir belegen, dass das AF4-MLL Fusionsprotein eine wesentliche Rolle für die Krankheitsentwicklung spielt. Sowohl AF4-MLL allein oder die Kombination aus AF4-MLL und MLL-AF4 führt zur Ausprägung einer ALL im Maussystem.
In Ziel 1 unseres Projektes sollen Genexpressionsprofile (GEPs) von t(4;11) Patienten untersucht werden. Dazu soll eine modifizierte Strategie verwendet werden. GEPs von Patienten sollen zunächst gegen GEPs von normalem Knochenmark subtrahiert werden, bevor die konsistent deregulierten Kandidaten-Gene anschliessend in einer relationalen Datenbank weiter analysiert werden sollen.
In Ziel 2 des geplanten Projektes soll ein kürzlich entdecktes Stammzellprogramm untersucht werden. Murine Fibroblasten, die stabil mit Expressionsvektoren für MLL-AF4 und AF4-MLL transfiziert wurden, zeigten eine 16-fache Überexpression des Nanog Gens in GEPs. Diese Entdeckung wurde anschliessend erfolgreich in t(4;11)-Patienten verifiziert (Gaussmann, 2007). Interessanterweise findet man auch die Transkripte der Zielgene des NANOG-Systems in t(4;11)-Patienten nachweisen; diese waren ähnlich reguliert wie in embryonalen Stammzellen. Deshalb soll dieses genetische Programm näher untersucht werden, um die Frage zu beantworten, wie es die Physiologie der Leukämiezellen beeinflussen kann.

Gaussmann et al (2007). Combined effects of the two reciprocal t(4;11) fusion proteins MLL•AF4 and AF4•MLL confer resistance to apoptosis, cell cycling capacity and growth transformation. Oncogene 26, 3352-3363.
Meyer et al (2009). New Iinsights into the MLL recombinome of acute leukemias. Leukemia 2009 Mar 5 [Epub ahead of print].
Bursen et al (2009). AF4-MLL is capable of inducing ALL in mice without requirement of MLL-AF4. Submitted.



Weitere relevante Internet-Links:
Diagnostic Center of Acute Leukemia DCAL
Forschergruppe "Pathologische Genprodukte und ihre Wirkmechanismen"