NGFN-PLUS

Molekulare Mechanismen der pathogenen Missfaltung von alpha-Synuklein

Leitung:    Prof. Dr. Markus Zweckstetter, Prof. Dr. Jörg B. Schulz
Institut: Max Planck Institut für Biophysikalische Chemie
Homepage: www.mpibpc.mpg.de/de/zweckstetter
TP6a

Teilprojektleiter:
Prof. Dr. Jörg B. Schulz, Universität Aachen

Die verstärkte Expression von alpha-Synuclein (αSyn) führt in Menschen zur Parkinson´schen Erkrankung (PK). Wir haben mit Hilfe eines genetischen Screens (in Drosophila) nach Genen gesucht, deren Mutation die αSyn-induzierte Toxizität (Verlust von dopaminergen Neuronen) verstärkt. Hierbei konnten das mitochondriale Chaperon TRAP1 identifiziert werden. Die Reduktion der TRAP1 Expression erhöht die Toxizität von αSyn, während die Überexpression von humanem TRAP1 die αSyn-induzierte Toxizität  aufhebt. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass der Verlust von TRAP1 die Sensitivität gegenüber oxidativem Stress erhöht. Diese Ergebnisse lassen sich auf humane neuronale Zellulturen übertragen. Die Expression von αSyn in neuronalen Zellen (SH-SY5Y) führt zu einer Fragmentierung der Mitochondrien. Dieser Effekt kann durch TRAP1-Überexpression aufgehoben werden. Diese Befunde sind im Hinblick auf die PK sehr interessant. Funktionsverlust-Mutationen in den für PINK1 und Parkin codierenden Genen verursachen PK. PINK1 ist in den Mitochondrien lokalisiert und schützt diese vor (oxidativem) Stress. Interessanterweise sind die Effekte von PINK1 durch TRAP1 vermittelt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass TRAP1 den Verlust von PINK1 kompensieren kann. Dieses trifft nicht nur im Fliegenmodell zu. Auch in SH-SY5Y Zellen rettet die Expression von TRAP1 vor negativen Effekten, welche durch PINK1-Defizienz hervorgerufen werden. PINK1 und Parkin sind essentiell für Qualitätskontrolle und den Abbau von nicht funktionalen Mitochondrien. Dysfunktionale Mitochondrien werden erkannt und PINK1/Parkin-vermittelt abgebaut. Wir konnten zeigen, dass neben dem PINK1/Parkin-vermittelten Abbau der Mitochondrien anscheinend ein weiterer Mechanismus besteht, der Zellen vor dysfunktionalen Mitochondrien schützen kann. Unsere Daten belegen eindeutig, dass TRAP1 zwar den Verlust von PINK1, nicht aber den Verlust von Parkin kompensieren kann. Weitere Analysen deuten darauf hin, dass TRAP1 nicht an dem mitochondrialen Abbau, sondern am Erhalt der mitochondrialen Funktion beteiligt ist.


TP6b

Teilprojektleiter:
Prof. Dr. Markus Zweckstetter, Max Planck Institut für Biophysikalische Chemie

Wir haben die molekularen Grundlagen der Missfaltung des Parkinson-assozierten Proteins alpha-Synuklein untersucht. In unseren Arbeiten im Rahmen von NGFNplus konnten wir folgende neue Erkenntnisse gewinnen:

- Primär Oligomere und nicht unlösliche Aggregate alpha-Synukleins sind verantwortlich für die Neurotoxizität in Zellen und Tiermodellen der Parkinson-Erkrankung.

- Sumoylierung alpha-Synukleins reduziert drastisch dessen Aggregationsneigung und kann daher eine Rolle in der Parkinson-Erkrankung spielen.

- Die Beeinflussung der Aggregation alpha-Synukleins durch kleine Moleküle reduziert drastisch alpha-Synuklein-induzierte Aggregation und Toxizität in verschiedenen Tiermodellen der Parkinson-Krankheit und bildet daher einen Einstieg für neue therapeutische Ansätze zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung.

- Wir konnten zeigen, dass beta-Synuklein in vitro und in vivo sowohl Oligomere als auch unlösliche Proteinablagerungen bilden kann, Poren in Membranen bildet und zu neuronalem Zelltod führt. Daher erfordert unsere Studie ein Überdenken der Rolle beta-Synukleins in der Parkinsonerkrankung.