NGFN-PLUS

Regulation der Genexpression und der neuroprotektiven Wirkung von ADAM10

Leitung:    Dr. Kristina Endres
Institut: Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Homepage: www.unimedizin-mainz.de/psychiatrie
Die Alzheimersche Krankheit ist eine fortschreitende degenerative Erkrankung des Gehirns, deren Ursache bislang weitgehend unverstanden ist. Bekannt ist jedoch, dass es im Gehirn von Patienten zu einer Veränderung der Spaltung eines Proteins – des Amyloid-Vorläuferproteins APP – kommt. Dies basiert auf einem veränderten Gleichgewicht zweier Enzyme: Die alpha-Sekretase ADAM10 wird vermindert gebildet, die beta-Sekretase (BACE-1) ist hingegen aktiver und setzt toxische Spaltprodukte aus dem APP frei, die als A-beta-Peptide bezeichnet werden (Abbildung 1).

Ziel unserer Forschung ist es, die Regulation der Bildung von ADAM10 in Neuronen zu verstehen und diese über eine Aktivierung seines Promotors zu erhöhen. Der Promotor stellt das Steuerungselement des Gens dar und kann gezielt durch zelleigenen Proteine (Transkriptionsfaktoren) oder durch von außen zugesetzte Substanzen aktiviert werden (Abbildung 2). Wir haben im Rahmen dieses Projekts eine Bibliothek bereits zugelassener Medikamente und eine Bibliothek menschlicher Transkriptionsfaktoren auf ihr Potenzial hin untersucht, die Bildung von ADAM10 zu steigern. Wir konnten mehrere Kandidaten aus diesen Screenings identifizieren: Einer der Faktoren, die einen Einfluss auf die neuronale ADAM10-Menge haben, ist z.B. das X-Box bindende Protein 1 (XBP-1). Dieses Protein ist ein Vermittler der zelleigenen Stressantwort und ermöglicht es dem Zelltod zu entkommen. Wird dieses Protein aktiviert, so steigert es die Synthese von ADAM10 und führt zu einer vermehrten Spaltung von APP durch dieses Enzym. Wir konnten zeigen, dass die Menge bzw. die Aktivierung des XBP-1 in Alzheimer-Modellmäusen mit dem Verlauf krankhafter Veränderungen korreliert. In Gehirngewebe von Alzheimer-Patienten zeigte sich eine geminderte Aktivierung des XBP-1, so dass die einer der Gründe für die Reduktion von ADAM10 in erkrankten Menschen sein könnte.

Aus der Substanz-Bibliothek  identifizierten wir ein  Retinoid als ADAM10-Aktivator, das wir bereits in transgenen Alzheimer-Modellmäusen auf seine Wirksamkeit hin untersuchten. Eine einmalige Gabe des Retinoids führt zu einer Verminderung der A-beta-Peptide im Gehirn der Tiere. In einer klinischen Studie, die derzeit abgeschlossen wird, haben wir die Anwendbarkeit und Effizienz dieser Behandlung in Alzheimer-Patienten erfolgreich nachgewiesen. Weitere Kandidaten-Substanzen werden von uns derzeit auf ihre Fähigkeit zum Übertritt über die Blut-Hirn-Schranke untersucht, um sie als Therapeutika im Menschen zu evaluieren.



Abbildung 1: ADAM10 und BACE-1: Zwei Konkurrenten um die Spaltung des Alzheimer-relevanten Proteins APP
Das Protein APP (Amyloid-Vorläufer-Protein) wird in Zellen des Gehirns gebildet und ist zunächst in der Zellmembran verankert. Durch Spaltung können Teile dieses Proteins freigesetzt werden. BACE-1 spaltet dabei das APP so, dass nach einer weiteren Spaltung (nicht gezeigt) toxische Fragmente (A-beta-Peptide) entstehen, die sich in Plaques ablagern und das Gehirn schädigen. ADAM10 verhindert die Entstehung dieser schädlichen Proteinfragmente und führt zur Bildung eines alternativen APP-Spaltprodukts (APPs-alpha), das Neuronen schützt und ihr Wachstum fördert.




Abbildung 2: Regulation der ADAM10-Menge durch Aktivierung des Promotors
Die zelluläre Menge an ADAM10 wird durch die Aktivität des in der Gensequenz enthaltenen Promotors bestimmt. An diesen Abschnitt der DNA binden zelleigene Proteine (Transkriptionsfaktoren, TF) entweder direkt oder nach Aktivierung durch einen exogen zugeführten Liganden (L). Das führt letztlich dazu, dass mehr ADAM10 von der Zelle hergestellt und mehr APP durch diese Enzym gespalten wird.

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