NGFN-PLUS

Molekulare Analyse der tumorspezifischen Stromaaktivierung

Leitung:    PD Dr. Jörg Kleeff
Institut: Chirurgische Klinik und Poliklinik, Technische Universität München
Homepage: www.pankreasforschung.de
Das Pankreaskarzinom ist ein Tumor mit einer sehr starken desmoplastischen Reaktion, die dazu führt, dass die Karzinomzellen selbst nur weniger als ein Fünftel der Tumormasse ausmachen, während abgelagertes, fibrotisches Stroma (hauptsächlich extrazelluläre Matrix) überwiegt. Gleichzeitig zeigt sich das Pankreaskarzinom äusserst resistent gegenüber konventionellen (Chemo-) therapeutischen, als auch gegenüber gezielten Therapieansätzen. In den letzten Jahren wurden Stellatumzellen des Pankreas als die Hauptproduzenten der extrazellulären Matrix identifiziert, welche das normale Pankreasparenchym sowie die Tumorzellareale umschliesst und auch infiltriert. Interaktionen zwischen Tumor- und Stromazellen können (Neo-)Angiogenese, die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix, epithelial-mesenchymale Veränderungen, Metastasierung und die Immunantwort beeinflussen, was zusammengenommen das maligne Verhalten des Tumors definiert. Dieses Teilprojekt befasst sich mit drei Hauptaspekten: Die Validierung und funktionelle, molekulare Analyse von intra- und extrazellulären Kandidatengenen, welche die Zellteilung, Tumorzellmigration und Metastasierung beeinflussen. Weiterhin werden klinische Korrelationen der krankheitsspezifischen Kandidaten des aktivierten Stromas auf Proteinebene an einer grossen Anzahl von Patientengeweben untersucht. Zusätzlich wird die genaue Funktion der identifizierten Kandidatengene im Detail mit etablierten und neu generierten genetisch-veränderten Pankreaskarzinom-Mausmodellen bestimmt, welche die humane Situation der Pankreaskarzinogenese sehr gut wiederspiegeln. Mit diesem Ansatz können die verschiedenen Gene, die den Aktivierungsgrad des Tumorstromas widerspiegeln, auf einem Mausmodell validiert werden, das eine therapeutische Intervention erlaubt. Damit versuchen wir den Einfluss der analysierten Gene auf die Tumorprogression und das Therapieverhalten auf die humane Situation und die klinische Relevanz zu übertragen, um Fortschritte in der gerichteten Tumortherapie zu erzielen.
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