Molekulare Analyse der tumorspezifischen Stromaaktivierung

Leitung:		PD Dr. Jörg Kleeff
Institut:		Chirurgische Klinik und Poliklinik, Technische Universität München
Homepage:		www.pankreasforschung.de

Das Pankreaskarzinom ist ein Tumor mit einer sehr starken desmoplastischen Reaktion, die dazu führt, dass die Karzinomzellen selbst nur weniger als ein Fünftel der Tumormasse ausmachen während abgelagertes, fibrotisches Stroma (hauptsächlich extrazelluläre Matrix) überwiegt. Gleichzeitig zeigt sich das Pankreaskarzinom äusserst resistent gegenüber konventionellen (Chemo-) therapeutischen, als auch gegenüber gezielten Therapieansätzen. In den letzten Jahren wurden Stellatumzellen des Pankreas als die Hauptproduzenten dieser extrazellulären Matrix identifiziert, die das normale Pankreasparenchym sowie die Tumorzellareale umschliesst und auch infiltriert. Interaktionen zwischen Tumor- und Stromazellen können (Neo-)Angiogenese, die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix, epithelial-mesenchymale Veränderungen, Metastasierung und die Immunantwort beeinflussen, was zusammengenommen das maligne Verhalten des Tumors moduliert. Dieses Teilprojekt befasst sich mit drei Hauptaspekten befassen: Erstens werden bereits identifizierte, krankheits- und für das aktivierte Stroma spezifische Kandidatengene validiert. Zweitens werden klinische Korrelationen dieser krankheitsspezifischen Merkmale des aktivierten Stromas auf der mRNA- und Proteinebene an einer grossen Anzahl von Patientengeweben und –Seren untersucht. Nach der genauen Validierung der identifizierten Kandidatengene werden genetische Pankreaskarzinom-Mausmodelle verwendet, um deren klinische Relevanz in Bezug auf die Übertragbarkeit der murinen auf die humane Situation zu überprüfen. Mit diesem Ansatz können die verschiedenen Gensignaturen, die den Aktivierungsgrad des Tumorstromas widerspiegeln, auf ein Mausmodell übertragen werden, das eine therapeutische Intervention erlaubt. Darüberhinaus wird die Substraktion der im aktivierten Stroma differentiell exprimierten Gene von den Gesamtgewebedaten den Hintergrund reduzieren, um krebsspezifische Gene zu identifizieren.