WNT, Stammzellfunktionen und Akute Myeloische Leukemie

Leitung:		Prof. Dr. Achim Leutz
Institut:		Max-Delbrück-Zentrum für molekulare Medizin, Berlin
Homepage:		www.mdc-berlin.de/en/research

Der maligne Phenotyp vieler hämatologischer Tumoren wird von einer kleinen Anzahl sich selbst-erneuernder Tumor-Stammzellen generiert. In solchen Tumorstammzellen sind Gene aktiv, die eigentlich Selbsterneuerungs-Programme embryonaler oder adulter Stammzellen steuern. Gleichzeitig verlieren Tumorstammzellen die normale inter- und intrazelluläre Kommunikationsfähigkeit sowie das Zelldifferenzierungsvermögen und produzieren stattdessen maligne Tumorzellnachkommen. Es ist daher wichtig die Signalwege und die zelluläre Kommunikation, sowie die Genetik zu entschlüsseln, welche normale und maligne Stammzellfunktionen bestimmen. Das Verständnis dieser Mechanismen wird zur Aufklärung der molekularen Mechanismen der Tumorentstehung beitragen. Bei der kanonischen WNT-Signalgebung durch intrazelluläres beta-catenin handelt es sich um einen hoch konservierten onkologisch-entwicklungsbiologischen Signaltransduktionsweg, der Stammzellfunktionen vieler Organe, einschließlich der Hämatopoiese, steuert. Deregulation des WNT-Signalwegs findet sich in vielen tumorigenen Prozessen unterschiedlichster Organe. Eine kürzlich erschienene Studie weist in einer unreifen myeloischen Progenitorpopulation beim Übergang von der chronischen myeloischen Leukämie (CML) in die akute Verlaufsform (AML) die Akkumulation von beta-Catenin im Zellkern sowie gleichzeitigem Erwerb von Stammzellfunktionen nach (Jamison et al., 2004). Wir hatten mit genetischen Experimenten in der Maus beobachtet, dass die Aktivierung von beta-Catenin die Differenzierung aller hämatopoietischen Zelletypen stoppen kann und somit während der Hämatopoiese genauestens dosiert sein muss (Scheller et al., 2006). Die Aktivierung von konditionalem beta-Catenin führte in der Maus zur Expansion der Stammzellpopulation und zu einem zellulären Phänotyp, der einer akuten Leukämie ähnelte. Allerdings wurde im Tier kein Übergang zu akuter Leukämie beobachtet. Dies legt den Verdacht nahe, dass weitere Mutationen notwendig sind um Tumorstamm¬zellen zu generieren. Wir kombinieren daher konditional aktivierbares beta-Catenin in der Maus mit weiteren Mutationen, die häufig in akuten Leukämien zu finden sind. Ziel ist, die schrittweise Entstehung und die molekularen Mechanismen bei der Tumorstammzellbildung nachvollziehbar und experimentell zugänglich zu machen.