Prognostische Gensignaturen und transkriptionell regulierende Netzwerke spontaner Regression in Neuroblastomen

Leitung:		PD Dr. Matthias Fischer
Institut:		Klinik und Poliklinik für Allgemeine Kinderheilkunde der Universität zu Köln Abteilung Kinderonkologie und -hämatologie
Homepage:		cms.uk-koeln.de/kinderonkologie

In Deutschland erkranken jährlich etwa 130 Kinder an einem Neuroblastom. Das Neuroblastom ist ein Tumor, der sich zumeist im Bauch- oder Brustraum aus Zellen des peripheren Nervensystems entwickelt. Die Erkrankung weist sehr unterschiedliche Verläufe auf: Bei etwa der Hälfte der betroffenen Kinder kommt es zu einem aggressiven Tumorwachstum, das trotz intensiver Behandlung oftmals zum Tod der Patienten führt. In anderen Fällen hingegen bildet sich das Neuroblastom spontan zurück und die Erkrankung heilt ohne eine belastende Chemotherapie aus. Die molekularen Grundlagen dieser unterschiedlichen Verlaufsformen sind bis heute nicht verstanden. Zudem gelingt die Unterscheidung der beiden Subtypen zum Zeitpunkt der Diagnose gegenwärtig nur unvollkommen. Die frühzeitige Bestimmung des zu erwartenden Krankheitsverlaufs ist für die Auswahl einer adäquaten Therapie jedoch eine essenzielle Voraussetzung.

Unser Ziel im Rahmen des NGFN-Plus ist die umfassende molekulare Charakterisierung der verschiedenen Neuroblastom-Subtypen, um die Risikoabschätzung der Patienten zu verbessern und die Grundlagen der Krankheitsentstehung besser zu verstehen. Hierzu nutzen wir die Gen-Chip-Technologie, durch die die Expression (Aktivität) tausender Gene in einer kleinen Tumorprobe analysiert werden kann. In Zusammenarbeit mit Forschern des Deutschen Krebsforschungszentrums wurde in früheren Arbeiten ein genetischer Test entwickelt, der den Krankheitsverlauf bei Neuroblastom-Patienten genauer als konventionelle Prognosemarker vorhersagt (Abb. 1 und 2). Diese Ergebnisse sollen in der Förderperiode des NGFN-Plus in einem größeren Patientenkollektiv evaluiert und die Anwendung des Tests in der klinischen Praxis geprüft werden. Des Weiteren nutzen wir unsere umfangreichen Genexpressions-Analysen, um relevante Gene in der Krankheitsentstehung der verschiedenen Neuroblastom-Subtypen zu identifizieren. Zur Überprüfung der funktionellen Bedeutung dieser Gene stellen wir gentechnisch veränderte Neuroblastom-Zelllinien her, in denen die Auswirkungen einer Aktivierung oder Deaktivierung des entsprechenden Gens untersucht werden können. Ein besseres Verständnis der Krankheitsentstehung soll in Zukunft die Entwicklung neuartiger Therapien erlauben, die gezielt in relevante Signalwege des Tumors eingreift und so die Überlebenschancen der betroffenen Kinder womöglich verbessern kann.





                                            
Abb. 1 (links): Hierarchische Cluster-Analyse von 174 Neuroblastomen und den Expressionswerten der 144 Klassifikator-Gene. Zeilen entsprechen Tumoren, Spalten repräsentieren Gene. Das Expressions-Niveau der Gene ist mittels logarithmierter Werte dargestellt (blau, +1,0; rot, -1,0). Die rechterseits dargestellte Spalte zeigt das Prädiktions-Ergebnis des Klassifikators (grün, günstig; rot, ungünstig).

Abb. 2 (rechts): Ereignis-freies Überleben von 171 Patienten anhand des genetischen Tests. Patienten wurden entsprechend der Kriterien der Deutschen Neuroblastomstudie NB2004 in eine niedrige (A), mittlere (B) und hohe (C) Risikogruppe eingeteilt und mit Hilfe des molekularen Klassifikators klassifiziert (F, günstige Prädiktion; UF, ungünstige Prädiktion).