NGFN-PLUS

Rolle der proteolytischen Spaltung von alpha-Synuklein durch Calpain  in der Pathogenese der Parkinson’schen Erkrankung im Tiermodell

Leitung:    Prof. Dr. Olaf Riess
Institut: Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik, Universitätsklinikum Tübingen
Homepage: www.uni-tuebingen.de/uni/thk
Alpha-Synuklein ist ein kleines Protein im Gehirn  und ist an der Pathogenese von Synukleinopathien, wie z.B. Parkinson, Multisystematrophie beteiligt.  Hierbei kommt es zu intrazellulären Ablagerungen von fehlgefaltetem alpha-Synuklein.  Mechanismen durch die das Protein die Konformation ändert, akkumuliert und toxisch wird sind bis heute nicht geklärt.
Proteasen, wie Calpaine,  sind Enzyme die Proteine spalten. Calpaine,  Kalzium-abhängige Proteasen, sind für viele neuronale Funktionen essenziell. Veränderung des Kalzium-Gleichgewichts führen zu einer permanenten und pathologischen Aktivierung von Calpainen in vielen neurodegenerativen Erkrankungen. Ursachen für die Kalziumdysregulation können  u.a. Störungen der Funktion der Mitochondrien (siehe TP10) sein.  Calpaine haben viele Substrate und schneiden u. a. alpha-Synuklein.  Calpain-geschnittene alpha-Synuklein Fragmente, welche akkumulieren und giftig für die Zelle sind,  konnten bereits in Parkinson Patienten post mortem nachgewiesen werden. Es gibt einen bislang bekannten Inhibitor  für Calpaine, Calpastatin, der  die Calpainaktivität unterdrücken kann.
In diesem Projekt haben wir die Rolle von Calpainen in der Pathognese von Parkinson untersucht. Hierfür haben wir ein Parkinson-Mausmodell mit den zwei folgenden gegensätzlichen Mausmodellen gepaart:

1.    Calpastatin deaktiviert und Calpain hoch aktiv
2.    Calpstatin überaktiviert und Calpain inaktiv

Wir konnten zeigen, dass durch die Inaktivierung von Calpain ein aSyn-Fragment nicht mehr detektierbar und die Aggregatbildung verstärkt reduziert ist. Zusammenfassend können wir sagen, dass Calpaine neben weiteren Proteasen, wie z.B. Caspasen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Parkinson’schen Erkrankung spielen und ein mögliches Ziel für zukünftige Therapiestudien darstellen.