Genetische Epidemiologie des Herzversagens

Leitung:		Prof. Dr. Monika Stoll
Institut:		Leibniz-Institut für Arterioskleroseforschung an der Universität Münster
Homepage:		www.lifa.uni-muenster.de

Das Teilprojekt „Genetic Epidemiology of Heart Failure“ umfasst den Einsatz bekannter und die Entwicklung neuer statistischer und bioinformatischer Methoden zur Aufklärung der funktionellen Bedeutung von SNPs, die mit Herz-Kreislauferkrankungen assoziiert sind.

Darüber hinaus werden neue genetisch-epidemiologische Ansätze in der Phänotyp-übergreifenden Analyse verfolgt, welche der Identifizierung potentiell kausativer Genvarianten (Kandidatengene) und interzellulären Wechselwirkung dienen.

Dies beinhaltet folgende spezifische Ziele:

-> Studiendesign, Datenerhebung und Pflege der Datenbank, sowie genetisch-epidemiologische und statistische Analysen im Rahmen der Ziele des "GWAs Konsortiums"

-> Untersuchungen der physiologischen Wirkungsspezifizität von genetischen Risikofaktoren bezüglich diastolischer und systolischer Dysfunktion, linksventrikulärer Hypertrophie und Arrhythmie.

Bekannte und neu entwickelte Methoden aus dem Bereich der statistischen Meta-Analyse werden eingesetzt um den kombinierten NGFN-Populationsdatensatz auf gemeinsame SNP-Signaturen der 4 Subphänotypen zu überprüfen.
Ein wichtiger Schritt hierbei ist die Aufklärung des Zusammenspiels genetischer Einzelfaktoren bei Herzerkrankungen. Die gewonnenen Informationen über die genetischen Marker werden innerhalb des Teilprojekts 1 im geplanten prospektiven Studienansatz weiter evaluiert. -> Entwicklung neuer statistischer Algorithmen, die SNP-Assoziationen im Kontext dysregulierter Regelkreise betrachten.

Zusätzlich wird eine Untersuchung physiologischer Profile von Einzelindividuen und zwischen Fällen und Kontrollen vorgenommen, um unterschiedlich stark betroffene Regelkreise zu identifizieren und ein Gesamtbild des interaktiven Zusammenwirkens genetischer Komponenten auf intra- und interzellulärer Ebene zu zeichnen. Dieses integrative Konzept soll durch ein Bayes-Netzwerkmodell der Abhängigkeiten zwischen stärker und schwächer assoziierten SNPs in Bezug auf die Krankheitsausprägung komplettiert werden, um epistatische, das heißt suppressive oder multiplikative Effekte zwischen krankheitsassoziierten Genvarianten aufzudecken.

Das Teilprojekt trägt dazu bei die komplexen ineinandergreifenden molekularen Mechanismen, die dem Herzversagen zugrunde liegen, durch die Integration neuer populationsgenetischer und weiterführender Methoden aufzuklären. Die Ergebnisse können in weiteren funktionellen Experimenten im Tiermodell oder bei der Risikovorhersage anhand des Genotyps validiert werden.