Die genetische Basis der Sensitivität gegenüber Abl kinase Inhibitoren in Ph+ALL

Leitung:		Prof. Dr. Justus Duyster
Institut:		III. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar der TU München
Homepage:		www.med3.med.tu-muenchen.de

Das Protein Bcr-Abl kann eine bestimmte Art Blutkrebs verursachen: die chronische myeloische Leukämie (CML). Bcr-Abl ist eine Kinase, die in der Zelle Signalwege aktiviert. Imatinib (Glivec) ist seit 2001 für die Therapie der CML zugelassen. Imatinib lagert sich an Bcr- Abl an und hemmt die Kinase. Bei vielen Patienten verschwinden so die Krebszellen dauerhaft. Leider wird bei einem Teil der Patienten die Erkrankung unempfindlich (resistent) gegenüber Imatinib. Wir und andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass unterschiedliche BCR-ABL Mutationen eine Resistenz gegenuber Imatinib verursachen können. Durch diese Mutationen „verformt“ sich die Bindungsstelle fur Imatinib: Die Bindung wird verhindert und das Medikament verliert seine Wirkung. Inhibitoren der „zweiten Generation“ können eine Imatinib Resistenz durchbrechen. Allerdings treten auch hier Resistenzmutationen auf. Wir haben eine Methode entwickelt, die es erlaubt, spezifische „Resistenzprofile“ für verschiedene Inhibitoren vorherzusagen, um so geeignete Kombinationen oder Abfolgen von Inhibitoren zu ermitteln. Bei dieser Methode geben wir einen Inhibitor zu einer Kultur von Zellen, die Bcr-Abl tragen. Nur einzelne Zellen überleben –nämlich solche mit Veränderungen, die eine Resistenz verursachen. Wir wissen aus der Anwendung dieser Methode mit Imatinib, dass die beobachteten Resistenzmutationen im BCR-ABL Gen genau denen entsprechen, die auch bei Patienten beobachtet werden. Mit Substanzen der „zweiten Generation“ finden wir seltener eine Resistenz als mit Imatinib, und die Profile sind unterschiedlich. Das von uns vorhergesagte, spezifische Resistenzmuster für Nilotinib, eine Substanz der zweiten Generation, wurde mittlerweile in klinischen Studien bestätigt. Auch bei anderen Krebsarten sehen wir in der Zellkultur spezifische „Profile“ von Resistenzmutationen für unterschiedliche Inhibitoren. In etwa der Hälfte der Fälle jedoch tragen die resistenten Zelllinien und auch die Leukämiezellen resistenter Patienten keine Mutationen in der therapeutisch gehemmten Kinase. Wir konzentrieren uns derzeit auf die Frage, welche molekularen Mechanismen dieser „Wildtyp“-Resistenz zu Grunde liegen, um so neue therapeutische Ansatzpunkte für diese Patienten zu identifizieren. Diese Strategien könnten es in Zukunft erlauben, Ergebnisse aus langwierigen klinischen Studien vorwegnehmen und so fur die CML und andere Krebsarten individuelle Therapiestrategien zu entwickeln, die eine höhere Heilungsrate zum Ziel haben.