NGFN-PLUS

Vitamin A Resistenz in derakuten myeloischen Leukämie: Die Rolle des nukleären Repressors Ski undfunktionelle shRNA Barcode Screens in myeloischen Zellen

Leitung:    Prof. Dr. Andreas Neubauer
Institut: Phillips-Universität Marburg
Homepage: www.uni-marburg.de
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung hämatopoetischer Vorläuferzellen mit hoher Sterblichkeit. Neben dem Alter sind zytogenetische Veränderungen der wichtigste prognostische Marker. Besonders schlecht ist die Prognose bei einer Monosomie 7 oder einer Deletion von 7q (-7/del7q). Wir haben gezeigt, dass bei dieser AML-Untergruppe das nukleäre Onkogen Ski vermehrt exprimiert wird und konnten Ski als Repressor der Vitamin A (ATRA) induzierten myeloischen Differenzierung identifizieren (Ritter et al, Leukemia 2006). AML-Patienten, deren Tumorzellen wenig Ski aufwiesen und die neben Chemotherapie ATRA erhielten, zeigten einen Trend eines verbesserten rezidivfreien Überlebens (Teichler et al, Haematologica 2008). Zusätzlich zeigten wir, dass der Verlust der regulatorischen mi(cro)R(NA), miR29a, welche auf Chromosom 7q32 liegt, eine Erklärung für die vermehrte Expression von Ski bei -7/del7q-AML Patienten ist (Teichler et al, Blood 2011). Außerdem fanden wir, dass die Ski-Genexpression u.a. durch den onkogenen myeloischen Transkriptionsfaktor c-Myb reguliert wird.
Weiter haben wir beobachtet, dass primäre Zellen von AML-Patienten mit hoher Ski-Expression nach Gabe von Histondeacetylase Inhibitoren (HDACi) Apoptose und/ oder Differenzierung in vitro zeigten. Parallel kam es unter HDACi-Behandlung zur Induktion eines Ski-spezifischen Ubiquitinierungsenzyms, die zur proteasomalen Degradation von Ski und damit zur Abnahme der Ski-Expression beiträgt. Ziel unseres Projekts ist es, neue Therapie-Möglichkeiten der AML zu finden, da AML v.a. bei älteren Patienten häufig auf konventionelle Chemotherapie refraktär ist.
Zu AML-Untergruppen mit ungünstiger Prognose gehört auch die AML mit einer Mutation innerhalb der Tyrosinkinase FLT3 (FLT3-ITD). Wir fanden, dass der Multikinaseinhibitor Sorafenib eine effektive Behandlungsalternative für refraktäre FLT3-ITD-positive AML-Patienten vor oder nach allogener Stammzell-Transplantation ist (Metzelder et al., Blood 2009) (Metzelder et al., Leukemia 2012). Wir konnten auch zeigen, dass AML-Patienten mit FLT3-ITD-Mutation eine höhere Ski-Expression ufweisen als solche ohne Mutation. Behandlung mit  Sorafenib reduziert die Ski-Expression in Zellen mit einer FLT3-ITD Mutation im Gegensatz zu Zellen ohne diese Mutation. Die kombinierte Gabe von HDACi und dem Multikinase-Inhibitor Sorafenib könnte daher eine neue Möglichkeit für eine erfolgreichere Therapie von Patienten mit  AML sein.