Frühzeitige Diagnose und molekular-basierte Therapien für hochresistente Akute Lymphoblastische Leukämie in Kindern

Leitung:		Prof. Dr. Martin Schrappe
Institut:		Klinik für Allgemeine Pädiatrie
Homepage:		www.paediatrie-kiel.uk-sh.de

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Kinderkrebserkrankung und kann heute in über 80% der Patienten dauerhaft geheilt werden. Die Behandlung umfasst hierbei eine intensive Chemotherapie, die in einzelnen Patientengruppen durch eine Strahlentherapie und/oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ergänzt wird. Trotz aller Fortschritte, stellen Patienten, die sich der Therapie gegenüber als refraktär erweisen, auch heutzutage noch ein großes und häufig unlösbares Problem dar. In den letzten Jahren haben wir daher mittels einer sehr empfindlichen molekularen Analysemethode – der Erfassung der so genannten minimalen Resterkrankung (MRD) – detaillierte Untersuchungen zur Reduktion der Leukämiezellen im Körper unter der initialen Chemotherapie durchgeführt. Durch diese Analysen können wir nun eine Gruppe von Patienten beschreiben (very high risk leukemia, VHRL), die während der gesamten konventionellen Therapie eine Persistenz von Leukämiezellen aufweisen, die auch bei einer intensivierten Chemotherapie bestehen bleibt. Auch der Einsatz einer HSCT konnte die sehr schlechte Prognose dieser Patienten bislang nicht entscheidend verbessern. Im hier beschriebenen Projekt werden daher folgende Ziele bearbeitet: 1) Entwicklung und Etablierung eines Schemas zur frühen Diagnose von VHRL-Patienten; 2) Identifizierung und Charakterisierung individueller therapeutisch relevanter Zielstrukturen; 3) Validierung von Therapiestrategien mittels präklinischer Modellsysteme; und 4), Entwicklung neuer gezielter Behandlungsstrategien zur klinischen Applikation in VHRL-Patienten. Die frühe Identifizierung von VHRL-Patienten ist aus verschiedenen Gründen von besonderer Bedeutung für die Entwicklung neuer, wirksamer Therapiestrategien: 1) in Anbetracht der Großzahl therapeutischer Zielstrukturen bei vergleichsweise sehr kleiner Anzahl von Patienten; 2) zur Minimierung irrelevanter adjuvanter Therapie; und 3) zur wünschenswerten Applikation einer wirksamen Primärtherapie zu einem möglichst frühen Zeitpunkt. Die frühe Identifizierung der VHRL-Patienten und ihre molekulare Charakterisierung sind also essentiell für die zeitnahe Applikation zielgerichteter Therapie, die auf individuellen molekularen Charakteristika einer Leukämiezelle beruht. Allgemein beschrieben, basiert das Projekt letztlich auf einer Umsetzung genomweiter Information in direkte patientenorientierte klinische Anwendungen zur Verbesserung der Diagnose und Therapie von Kindern mit ALL.