Phenom-Datenbank und Reverse Phänotypisierung

Bipolare- und schizophrene Störungen sind heterogen und Patienten mit der gleichen Diagnose unterscheiden sich stark hinsichtlich klinischer Symptome und des Verlaufs. Ziel dieses Teilprojekts war es, biologisch homogenere Subgruppen durch das Auffinden spezifischer Risikogen- Symptomkonstellationen zu identifizieren. 

In einer ersten Pilotstudie die darauf abzielte nicht wie üblich einzelne Varianten sonderen eine Kombination von Genvarianten gleichzeitig zu untersuchen, analysierten wir den selektiven Einfluss der für GABAA–Rezeptoren kodierenden Gene auf psychotische Symptome, die eine Komponente der bipolaren Erkrankung darstellen (Breuer et al. 2011). Mit diesem „Gen-Set“ basierten Ansatz konnten genweit signfikante Assoziationen mit GABRA1, GABRB2 und GABRG2 zeigen, die für wichtige Untereinheiten dieses Rezeptortyps im Gehirn kodieren. 

In einer zweiten Studie überprüften wir eine zuvor beschriebene Assoziation zwischen einer bekannten Schizophrenie-Risikogenvariante im Neuregulin 3 Gen mit dem Endophänotyp „Aufmerksamkeit“. Hierbei beschränkten wir uns aber nicht auf Patienten mit der Diagnose Schizophrenie sondern untersuchten, ob diese Assoziation auch bei Patienten mit einer bipolaren Störung vorliegt. Sowohl bei Patienten mit Schizophrenie als auch bei solchen mit bipolarer Störung wiesen Risikogenträger veränderte Aufmerksamkeitsmuster auf. Durch diese Untersuchungen konnten wir sowohl den zuvor beschriebenen Befund replizieren als auch zeigen, dass diese Endophänotypassoziation diagnoseübergreifend ist (Meier et al. 2012). 

Diagnoseüberschreitende Assoziation konnten wir auch mit der genomweit signifikanten Risikogenvarianten im Neurocan Gen (Cichon et al. 2011) und den faktoranalytisch ermittelten Symptomkomplexen „Manie“ und „Überaktivität“ nachweisen (Miro et al. 2012). Interessanterweise konnten wir zeigen, dass NCAN-Mausmutanten vergleichbare Symptome aufzeigen, u.a. Überaktivität, erhöhte Risikobereitschaft, verminderte Depressions- und vermehrte Hedonieäquivalente, Symptome, die sich durch Lithiumgabe normalisierten. 

In einem nächsten Schritt  führten wir erstmals eine genomweite Assoziationsuntersuchung mit Symptomclustern statt mit kategorialen psychiatrischen Diagnosen durch und konnten eine genomweite Assoziation mit einer Variante in der intergenischen Region 3q26.1 und der Symptomdimension Wahnvorstellungen identifizieren. In einem großen unabhängigen Kollektiv konnten wir unsere Befunde bestätigen (Meier et al. 2012).